Pensa-se que o SS-31 (ELAMIPRETIDE) é um peptídeo pequeno e aromático que penetra facilmente membranas de células e organelas. Pensa-se que interfira na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO ou radicais livres) e promova a produção de energia nas células, estabilizando a enzima cardiolipina dentro da mitocôndria. A cardiolipina faz parte da membrana mitocondrial interna, onde atua como um componente fundamental da cadeia de transporte de elétrons, a maquinaria pela qual a maior necessidade de energia de funcionamento celular é produzida.

A disfunção da cardiolipina tem sido implicada como contribuindo para a patologia de várias doenças, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença hepática gordurosa não alcoólica, diabetes, insuficiência cardíaca, HIV, câncer, síndrome de fadiga crônica e muito mais. Pensa -se que a cardiolipina seja um componente importante da miopatia mitocondrial, que não é uma única doença, mas é um grupo de distúrbios neuromusculares causados ​​por danos às mitocôndrias. A miopatia mitocondrial é caracterizada por tudo, desde fraqueza muscular e intolerância ao exercício a insuficiência cardíaca, convulsões e demência. O SS-31 é o primeiro peptídeo a passar por ensaios clínicos como um tratamento potencial para a miopatia mitocondrial.

Sequência:T-Lister (2,6-DME) -lys-Phe
Fórmula Molecular:C₃₂H₄₉N₉O₅
Peso molecular:639,8 g/mol
Pubchem CID:11764719
Número CAS:736992-21-5
Sinônimos:Residencial, MTP-131, Brewing

Melhoria das mitocôndrias

As doenças mitocondriais primárias (PMDs) estão entre as condições herdadas mais comuns do mundo. Eles são causados ​​por disfunção no aparelho de produção de energia das mitocôndrias. Os sintomas variam muito entre as formas da doença, mas os sistemas orgânicos mais suscetíveis são aqueles com altas demandas de energia (por exemplo, sistema nervoso, coração, rim, etc.). O envolvimento muscular e a intolerância ao exercício são quase universais em distúrbios mitocondriais. Os sintomas comuns incluem fadiga fácil, intolerância ao exercício e convulsões.

PMDs e doenças mitocondriais em geral são caracterizadas principalmente por distúrbios na produção de ATP. O ATP atua como a moeda energética da célula e é necessário para quase todas as funções de célula. Estabilizar a produção de ATP no cenário de doença mitocondrial tem sido um objetivo da profissão médica. Com o desenvolvimento do SS-31, esse objetivo pode ser alcançado.

A primeira evidência de que o SS-31 poderia restaurar a produção de energia em PMDs veio de estudos em animais. Nessa pesquisa, os ratos que sofreram lesão por isquemia-perfusão (uma causa não genética de doença mitocondrial) do rim receberam SS-31. A estrutura renal protegida pelo peptídeo, a recuperação acelerada da produção de ATP e a morte celular reduzida e a necrose dentro do rim [1]. Estudos subsequentes em camundongos mostraram que o SS-31 interagiu com a cardiolipina na membrana das mitocôndrias internas e revelou que o peptídeo poderia reduzir os sintomas da doença mitocondrial, independentemente da etiologia. Há também evidências de que pode melhorar a disfunção mitocondrial que resulta da idade [2] - [4]. A partir dessas descobertas, foi relativamente simples convencer o FDA a conceder status de droga órfão ao SS-31 e abrir caminho para ensaios clínicos.

Nos ensaios de fase II em humanos, o SS-31 aumentou o desempenho do exercício após apenas 5 dias de tratamento e não mostrou preocupações de segurança ou efeitos colaterais proeminentes [5]. Infelizmente, os ensaios de fase III falharam em produzir evidências convincentes da utilidade clínica do SS-31 [6]. Dito isto, há boas razões para acreditar que os pontos de extremidade do teste simplesmente não foram apropriados e que trabalhos adicionais resultarão na aprovação do peptídeo para o tratamento de certas condições mitocondriais. De acordo com o Dr. Bruce Cohen, diretor do Centro de Ciências do Neurodesenvolvimento do Hospital Infantil de Akron, os resultados para ensaios clínicos anteriores de fase II foram muito encorajadores e, portanto, não é hora de desistir. Em vez disso, ele observa que o SS-31 deve estimular o interesse nessa área específica e trazer outras grandes pesquisas farmacêuticas para a mesa [7]. Parece que isso já está acontecendo como a empresa que primeiro levou o SS-31 aos ensaios clínicos planejando avançar com ensaios de um derivado de SS-31, bem como os ensaios que investigam outros pontos de extremidade para o tratamento SS-31 [6].

A partir de agora, o SS-31 está sendo testado em várias doenças humanas diferentes e sob vários modelos de estudo diferentes. O peptídeo é considerado seguro para usar em humanos, portanto também pode ser prescrito por médicos sob exceções de cuidados compassivos aos pacientes que não têm outras opções de tratamento. O peptídeo provavelmente se tornará parte dos cuidados médicos convencionais de várias condições em um futuro próximo, mas mesmo agora está disponível para pessoas que precisam dele enquanto o trabalho de ensaios clínicos está em andamento.

Isquemia

Talvez a aplicação secundária mais atraente do SS-31 esteja no tratamento da insuficiência cardíaca. Há muito se sabe que a insuficiência cardíaca causa mudanças negativas na função das mitocôndrias e que essas mudanças, em uma espécie de ciclo destrutivo, causam insuficiência cardíaca em piorar. A pesquisa em tecido cardíaco humano tratado com SS-31 mostra melhorias significativas no fluxo de oxigênio mitocondrial e atividade de componentes específicos envolvidos na produção de ATP. Este estudo em particular foi realizado de uma maneira que impedia a reestruturação da cardiolipina, no entanto, sugerindo que o SS-31 pode ter um segundo mecanismo de ação na função mitocondrial que precisa ser explorada [4]. Na verdade, esse achado foi replicado em vários estudos de pesquisa, fortalecendo a idéia de que o SS-31 não é apenas útil para restaurar a produção de ATP via interação cardiolipina. O peptídeo está sendo ativamente investigado por sua capacidade de alterar a produção de espécies reativas de oxigênio e melhorar a função mitocondrial em situações de uso agudo e crônico.

Estudos em cães, por exemplo, mostram que o tratamento crônico com SS-31 pode melhorar a função ventricular esquerda no cenário de insuficiência cardíaca avançada. Medidas de respiração mitocondrial e síntese máxima de ATP se correlacionaram bem neste estudo com melhora geral na função ventricular esquerda, implicando que o SS-31 pode ser um tratamento eficaz a longo prazo para melhorar a dinâmica energética e reduzir a remodelação cardíaca na insuficiência cardíaca avançada [8].

Ensaios que exploram o uso de SS-31 no infarto do miocárdio de elevação do segmento ST (ataque cardíaco) descobriram que o peptídeo pode reduzir drasticamente os níveis de HTRA2. O HTRA2 é uma medida de apoptose de cardiomiócitos. Esses resultados sugerem que o SS-31 pode ser útil no contexto de ataque cardíaco agudo para reduzir a extensão da lesão e preservar o tecido cardíaco [9].

Um papel da terapia direcionada ao mitocondrial na insuficiência cardíaca:

Diabetes

O diabetes, embora aparentemente causado por uma simples inadequação na secreção ou função da insulina, é uma condição complexa com múltiplas manifestações fisiopatológicas. Nos últimos anos, tem havido interesse crescente no papel da comprometimento mitocondrial na patogênese da doença, particularmente no diabetes tipo 2. O tratamento da disfunção mitocondrial seria, portanto, uma maneira de melhorar algumas das consequências a longo prazo do diabetes, como danos oxidativos a pequenos vasos. Em um estudo em seres humanos, com SS-31, foi observada uma diminuição acentuada na produção de espécies reativas de oxigênio. Isso sugere que o SS-31 pode ajudar a reduzir os danos oxidativos que geralmente acompanham a disfunção mitocondrial e, portanto, podem retardar ou interromper a progressão da doença microvascular no diabetes tipo 2. Essa hipótese é confirmada ainda mais pela descoberta, no mesmo estudo, de que o SS-31 aumentou os níveis de SIRT1. Os níveis de SIRT1 foram associados a melhor sensibilidade à insulina e inflamação reduzida no diabetes tipo 2 [10].

Reduz a inflamação

Um tema nas seções acima é a inflamação e a capacidade do SS-31 de reduzi-lo. Em particular, o SS-31 parece ser um regulador potente de espécies reativas de oxigênio (radicais livres) e, portanto, ajuda a reduzir o estresse oxidativo grave que surge de doenças a longo prazo, como diabetes, doenças cardíacas e muito mais. Pesquisas em culturas celulares sugerem que o SS-31 reduz a inflamação e o estresse oxidativo, reduzindo a expressão de FIS1 [11]. O FIS1 é uma proteína mitocondrial que é importante para o crescimento e divisão mitocondrial. Níveis elevados de FIS1 foram observados em várias doenças neurodegenerativas, bem como em uma variedade de cânceres e acredita -se que seja evidência de divisão mitocondrial disfuncional secundária à disfunção e inflamação.

Há também boas evidências dos modelos de camundongos para mostrar que o SS-31 reduz os níveis do citocina inflamatória CD-36, reduz a expressão do MnSOD ativado, suprime a função da NADPH oxidase e inibe o NF-Kappab p65 [12]. Todos esses são marcadores de alto estresse oxidativo, portanto, a redução de seus níveis é indicativa da produção reduzida de radicais livres e um status inflamatório aprimorado na célula. A expressão de NF-kappab, em particular, está fortemente associada à inflamação celular e é cronicamente ativa em várias doenças inflamatórias, como artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. Com o SS-31, as mitocôndrias não passam por ativação de inflamassoma, o que é dizer que não se converte da produção primária de ATP para produzir principalmente ERO.

A ativação do inflamassoma é evitada e a função mitocondrial normal é preservada no cenário da administração SS-31:

Resumo SS-31

Embora o SS-31 tenha sido originalmente de interesse, porque se pensa que regular a função mitocondrial no cenário da doença mitocondrial, também há boas evidências de que o peptídeo pode regular a inflamação induzida por mitocondria. Há muito interesse ativo em usar o SS-31 para melhorar a função mitocondrial e, portanto, a produção geral de energia via síntese de ATP. Embora os ensaios iniciais da Fase III não tenham sido bem -sucedidos, acredita -se que isso possa ser mais o resultado dos pontos de extremidade medidos em oposição a uma verdadeira falha do peptídeo em ter algum efeito. Atualmente, existem ensaios em andamento na Fase II e ensaios de fase III planejados para testar o SS-31 em uma variedade de diferentes estados de doenças e com uma variedade de medidas de resultados diferentes. O SS-31 pode muito bem fornecer a chave para entender a disfunção mitocondrial em uma variedade de doenças e, portanto, pode ser útil no projeto de tratamentos avançados para a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença cardíaca, diabetes, doença renal e muito mais.