Il tirzepatide è un analogo sintetico del polipeptide inibitorio gastrico (GIP) che è stato sviluppato per la sua capacità di stimolare il rilascio di insulina e quindi affrontare sia il diabete di tipo 2 che la malattia epatica grassa non alcolica. Composto da 39 aminoacidi, il tirzepatide relativamente grande stimola il rilascio di insulina dal pancreas legandosi ai recettori GIP e GLP-1 (peptide-1 simili al glucagone). Prese su periodi di tempo più lunghi, il tirzepatide aumenta i livelli di adiponectina fino al 26% [1]. La ricerca mostra che il tirzepatide riduce i sentimenti di fame, riduce i livelli di insulina e aumenta la sensibilità all'insulina. Nel loro insieme, questi effetti causano una significativa perdita di peso di 11 kg (25 libbre), migliorano la tolleranza al glucosio, riducono il tessuto grasso (adiposo) e riducono il rischio cardiovascolare.

Sequenza di aminoacidi:Ye-aib-gtftsdysi-aib-ldkiaq^{(Acido grasso C20)}Afvqwliaggssgappps
Nota:AIB è un aminoacido non codificato (non proteinogeno)-H₂H-C (Ch₃)₂^–COOH
Formula molecolare:C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈Peso molecolare:4813.527 g/mol
Pubchem cid:156588324
Numero CAS:2023788-19-2
Sinonimi:P1206, LY3298176

Fonte:Pubch

In poche parole, il tirzepatide aumenta il rilascio di insulina dal pancreas con conseguente miglioramento del controllo del glucosio. La ricerca mostra che, negli individui con diabete di tipo 2, il tirzepatide riduce i livelli di emoglobina A1C (HbA1C) del 2,4% dopo sei mesi. Il peptide sembra anche aiutare nella perdita di peso, mostrando una relazione dose-dipendente e aiutando le persone a perdere fino a 11 kg (25 libbre) in sei mesi [1], [2].

Tuttavia, non è solo che il tirzepatide aumenta il rilascio di insulina. La ricerca suggerisce che il peptide migliora effettivamente la funzione delle cellule beta pancreatiche, le cellule che producono e rilasciano insulina. Gli studi suggeriscono che il tirzepatide può effettivamente rendere le cellule beta più efficaci nell'elaborazione dell'insulina, il che porta non solo ad aumentare i livelli di insulina nel flusso sanguigno, ma una riduzione dello stress sulle cellule beta stesse. Questo può, a sua volta, aiutare a rallentare la natura progressiva del diabete di tipo 2.

La ricerca mostra che il tirzepatide non aumenta solo i livelli di insulina a caso. Sembra farlo solo in risposta all'aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Durante il digiuno, il tirzepatide riduce effettivamente i livelli di insulina e quindi aiuta ad aumentare la sensibilità all'insulina nel tempo. Riduce anche i livelli di digiuno del glucagone, che si ritiene esacerbano l'iperglicemia interferendo con il metabolismo epatico del glucosio. Nel complesso, questi cambiamenti sono una parte importante del motivo per cui Tirzepatide ha un profondo effetto sul glucosio e, in definitiva, i livelli di HbA1c [3].

Come funziona Tirzepatide?

Il tirzepatide è un doppio agonista del recettore del polipeptide inibitorio gastrico e del recettore peptide-1 simile al glucagone. L'azione in questi recettori sembra avere effetti sinergici che rendono il tirzepatide più efficace dei rigidi agonisti GLP-1 che sono già approvati per il trattamento del diabete di tipo 2. L'affinità del tirzepatide per il recettore GIP è maggiore della sua affinità per il recettore GLP-1.

Il polipeptide inibitorio gastrico, che viene anche indicato come polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio, è sintetizzato naturalmente nell'intestino tenue. Questo polipeptide si lega al recettore GIP per inibire la secrezione di acido gastrico e il rilascio di gastrina, stimolando il rilascio di insulina. Quest'ultimo è la funzione principale di GIP-R ed è la ragione principale per cui i livelli di insulina aumentano a seguito di un pasto.

I recettori peptide-1 simili al glucagone si trovano sulle cellule beta e sui neuroni nel cervello. Come GIP-R, la stimolazione di GLP-1R stimola il rilascio di insulina. Gli agonisti naturali includono glucagone e GLP1, ma è stato anche dimostrato che lega quasi una dozzina di agonisti sintetici tra cui dulaglutide, litio e ossintomodulina. L'attivazione di GLP-1R aumenta sia la sintesi dell'insulina che il rilascio di insulina, fattori che lo hanno reso un bersaglio desiderabile nello sviluppo dei farmaci. Nel cervello, la stimolazione GLP-1R abbassa l'appetito.

È interessante notare che la stimolazione di GLP-1R sembra aumentare la densità delle cellule beta nel pancreas. La stimolazione GLP-1R aumenta l'espressione del gene Bcl-2 anti-apoptotico riducendo l'espressione dei geni BAX e Caspase-3 pro-apoptotici. Ciò porta a una migliore sopravvivenza delle cellule beta e, in definitiva, ad un aumento dei livelli di insulina [4].

La combinazione di attività GIPR e GLP-1R è ciò che dà a Tirzepatide un bordo rispetto a rigorosi agonisti GLP-1R. La ricerca mostra che il tirzepatide agisce in modo identico a GIP al GIPR, ma favorisce la produzione di cAMP sul reclutamento di β-Arrestin quando agisce al GLP-1R. Questi dettagli possono sembrare esoterici in una certa misura, ma questa differenza di attività dal GLP-1 endogeno sembra causare l'attivazione di GLP-1R senza aumentare l'internalizzazione fisiologica del recettore. Il risultato netto è migliorato l'attività GLP-1R con Tarazepide rispetto sia a GLP-1 endogeno sia ad altri agonisti GLP-1R sintetici [5]. Queste lievi alterazioni significano che il tirzepatide migliora drasticamente la secrezione di insulina, promuove i sentimenti di sazietà e riduce l'infiammazione nel tessuto adiposo. Questi effetti combinati lo rendono un peptide anti-diabete altamente efficace.

Infine, il tirzepatide sembra alterare i livelli di adiponectina, aumentando i livelli complessivi del peptide che bruciano il grasso. L'aumento dei livelli di adiponectina riduce la differenziazione delle cellule adipose e aumentare il dispendio energetico rendendo i mitocondri più inefficienti. Un basso livello di questo ormone peptidico è stato implicato in malattie come diabete di tipo 2, aterosclerosi e malattia epatica grassa non alcolica [6]. Vale la pena notare che i livelli elevati di adiponectina elevano la sensibilità all'insulina, quindi sembrerebbe che il tirzepatide moduli la sensibilità all'insulina attraverso diversi meccanismi.

Tirzepatide e fame

La ricerca mostra che il tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico durante le prime fasi della sua somministrazione, ma che l'effetto diminuisce nel tempo a causa della tachifilassi [7]. Questi effetti sono simili a quelli visti con puri agonisti GLP-1R, indicando che questa azione di Tirzepatide è quasi completamente controllata dalla sua attività GLP-1 e per niente dalla sua attività GIP.

Sembra che gli effetti del tirzepatide sullo svuotamento gastrico possano essere prolungati se il peptide viene assunto a bassa dose per quattro settimane e quindi la dose viene intensificata. Ciò aiuta anche a mitigare gli effetti collaterali causati dal peptide e crea una vera vite vantaggiosa per i pazienti. Lo svuotamento gastrico ritardato può aiutare ad aumentare i sentimenti di sazietà e ridurre la fame e le voglie alimentari. In combinazione con gli effetti che il tirzepatide ha sui livelli di glucosio, questo può effettivamente aiutare a modificare i modelli alimentari a lungo termine.

Tirzepatide e peso

Come notato sopra, l'uso di tirzepatide è associato a una perdita di peso sostanziale per un intervallo di sei mesi. Un confronto tra tirzepatide con altri analoghi GLP-1, come Degludoc, indica una differenza sorprendente. Mentre il tirzepatide provoca una riduzione dose-dipendente di peso nel tempo, DeGludoc e altri agonisti GLP-1R causano un aumento di peso [12].

Sembra che l'agonismo GIP causa da parte del tirzepatide sia ciò che è responsabile degli effetti a lungo termine del peptide sul peso. Il GIP sembra avere un impatto diretto sulla sensibilità all'insulina degli adipociti, il che è probabilmente il meccanismo attraverso il quale il tirzepatide influisce sui livelli di adiponectina. In breve, il tirzepatide attiva i recettori GIP nelle cellule adipose, il che porta quindi ad un aumento della sensibilità all'insulina. Questo, a sua volta, porta a una riduzione dell'infiammazione adiposa, nonché ad un aumento dei livelli di adiponectina e dei benefici associati. Questa non è l'intera immagine, tuttavia.

La ricerca mostra che la segnalazione GIP nel sistema nervoso centrale regola i centri di alimentazione ipotalamica che portano a una riduzione dell'assunzione di cibo e a una migliore gestione del glucosio. Questo, a sua volta, porta a una riduzione del peso corporeo [13]. Pertanto, sembra che il tirzepatide abbia un impatto sul peso attraverso la segnalazione dell'adiponectina direttamente nel tessuto adiposo e attraverso alterazioni del SNC che riducono i livelli di fame attraverso la segnalazione del GIPR nel cervello.

Fonte:Scienceirect

Tirzepatide e il cuore

Come notato, il tirzepatide altera i livelli di adiponectina. Una bassa adiponectina è stata associata ad aterosclerosi, obesità e malattie cardiache mentre un aumento dei livelli di adiponectina è stato associato alla riduzione del rischio di tutte queste cose. La ricerca sull'uomo con diabete di tipo 2 ha dimostrato che il tirzepatide migliora i biomarcatori delle lipoproteine, abbassando i livelli di trigliceridi, APOC-III e una manciata di altre lipoproteine ​​[8]. Combinati, questi effetti indicano il rischio ridotto di malattie cardiache come probabile risultato di una riduzione dell'adiposità. La ricerca mostra che un aumento dei livelli di adiponectina aumenta i livelli di HDL, riducendo i livelli di trigliceridi, entrambi associati a un basso rischio di malattie cardiache. L'ormone peptidico sembra andare oltre, riducendo i recettori scavenger nei macrofagi e aumentando i livelli di efflusso di colesterolo per proteggere notevolmente dall'aterosclerosi. Gli aumenti dei livelli di adiponectina sono stati associati a un miglioramento della nutrizione, dell'esercizio fisico e dell'uso di determinati farmaci per abbassare i lipidi [9]. Sembra che il tirzepatide abbia effetti benefici simili.

La ricerca mostra che il GLP-1 è importante sia nella regolazione diretta dei fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione, dislipidemia e obesità, nonché nella regolazione indiretta di fattori di rischio come l'infiammazione e la disfunzione delle cellule endoteliali [10]. Gli effetti precedenti sono discussi sopra e sotto in relazione con l'adiponectina. Gli effetti sull'infiammazione e sulla funzione endoteliale, tuttavia, sembrano essere mediati più direttamente.

Nel caso della funzione endoteliale, è stato dimostrato che la segnalazione GLP-1 induce il rilassamento dei vasi sanguigni che portano a una riduzione della pressione sanguigna e alla migliore perfusione degli organi terminali. Questo effetto sembra derivare da una maggiore espressione di ENOS, l'enzima che genera ossido nitrico e induce il rilassamento vascolare. È interessante notare che questi effetti sembrano essere migliorati nell'impostazione della malattia cardiovasulcar preesistente e del diabete [10].

Naturalmente, è noto che l'infiammazione è direttamente correlata con l'aterosclerosi. I dettagli sono ancora in fase di elaborazione, ma la segnalazione GLP-1 sembra ridurre l'infiammazione attraverso una manciata di meccanismi tra cui una ridotta segnalazione di NF-κB, una riduzione dell'attività MMP-9, ha inibito la sintesi di citochine infiammatorie e diminuisce l'attività dei macrofagi infiammatori. Inoltre, questi effetti sembrano durare fino a tre mesi dopo una singola dose di un agonista GLP-1R come Tirzepatide [10]. Tirzepatide sta subendo una sperimentazione clinica per valutare ulteriormente i suoi effetti a medio termine sugli individui con insufficienza cardiaca [11].

Riepilogo di Tirzepatide

Il tirzepatide è un derivato sintetico del polipeptide inibitorio gastrico (GIP) che ha anche funzionalità simultanea di peptide-1 simile al glucagone (GLP-1. Questa combinazione consente al tirzepatide di ridurre i livelli di glucosio nel sangue, aumentare la sensibilità all'insulina, aumentare i sentimenti di sazietà e accelerare la perdita di peso. Il tirzepatide è stato sviluppato per combattere il diabete di tipo 2, ma è stato inoltre dimostrato di proteggere il sistema cardiovascolare e fungere da potente agente di perdita di peso.

La letteratura di cui sopra è stata studiata, modificata e organizzata dal Dr. E. Logan, M.D. Dr. E. Logan ha conseguito una laurea in dottoratoCase Western Reserve University School of Medicinee un B.S. in biologia molecolare.

Dr. Kyle Sloopè consigliere di ricerca nella divisione Endocrine Discovery di Lilly Research Laboratories presso Eli Lilly and Company di Indianapolis. Ha ricevuto un B.Sc. in biologia presso l'Università dell'Indiana, un M.Sc. in biotecnologia presso la Northwestern University e il dottorato di ricerca. in biologia molecolare e biochimica presso la Purdue University. La ricerca del Dr. Sloop studia i meccanismi molecolari che controllano l'omeostasi del glucosio, tra cui la secrezione e l'azione dell'insulina, con particolare attenzione a nuovi obiettivi terapeutici per le malattie metaboliche. Guida team interdisciplinari su Early Drug Discovery Sforning, ha formato partenariati di alleanza con aziende esterne specializzate nelle tecnologie abilitanti e attualmente ha stabilito collaborazioni di ricerca di base con investigatori internazionali per esplorare gli studi di meccanismo di azione per obiettivi di alto valore, comprese le aree di Allosterismo GPCR, il segnalazione di bias di ligandi e l'interazione proteica. In precedenza ha fatto parte del comitato per gli affari di ricerca della Endocrine Society e come facoltà per il Workshop degli investigatori della società e il primo forum di carriera.

Il Dr. Kyle Sloop è indicato come uno dei principali scienziati coinvolti nella ricerca e nello sviluppo di Cardiogen. Questo medico/scienziato che approva o sostiene l'acquisto, la vendita o l'uso di questo prodotto per qualsiasi motivo. Non c'è affiliazione o relazione, implicita o altro, tra

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