Retatrutide is a new entrant into the rapidly-expanding space of anti-obesity peptides. It is known as a GGG tri-agonist. This means that retatrutide works at all of the incretin receptors including GLP-1 and GIP as well as the glucagon receptor itself. Research indicates that retatrutide may be the most effective weight loss peptide yet developed, with some studies showing a rapid and sustained weight loss response as high as 24% of total body weight[1]. Retatrutide is thought to promote weight loss by increasing energy expenditure as well as decreasing energy consumption. It does the former via action at the glucagon receptor and the latter through both central and peripheral appetite control.

Что такое Ретатрутид?

Ретатрутид, как уже упоминалось, является триагонистом GGG. Ретатрутид представляет собой одиночный пептид, ацилированный жирными кислотами, который сочетает в себе активности GCGR, GIPR и GLP-1R. Он основан на сильно модифицированном пептидном остове GIP. Модификация этой основной цепи позволила ретатрутиду связываться с альбумином в кровотоке. Это, в свою очередь, означает, что препарат остается в крови в течение длительного периода времени. Этот увеличенный период полувыведения означает, что ретатрутид нужно принимать только один раз в неделю. Широкий спектр активности позволяет ретатрутиду связываться с несколькими различными инкретиновыми рецепторами и оказывать следующие специфические эффекты.

• Пептидный рецептор желудочного ингибитора (GIPR): также называемый глюкозозависимым инсулинотропным полипептидным рецептором. Этот рецептор обнаружен в центральной нервной системе, а также во всем желудочно-кишечном тракте и организме. По-видимому, он играет важную роль в центральных механизмах, влияющих на чувство голода, и, как полагают, играет роль в отправке сигналов о «сытости» из желудочно-кишечного тракта в мозг.

• Глюкагоноподобный пептидный рецептор-1 (GLP-1R). Активация этого рецептора приводит к замедлению опорожнения желудка. Замедленное опорожнение желудка посылает в мозг сигналы о необходимости уменьшить потребление пищи и, следовательно, может помочь контролировать потребление энергии. Пептиды, нацеленные на этот рецептор, изначально были разработаны для лечения диабета 2 типа, но с тех пор было обнаружено, что они улучшают потерю веса и снижают риск некоторых форм сердечно-сосудистых заболеваний. Их исследуют на предмет лечения депрессии, нарушений системы вознаграждения (например, алкоголизма, зависимости), синдрома поликистозных яичников и неалкогольной жировой болезни печени.

• Рецептор глюкагона (GCGR). Рецептор глюкагона встречается в основном в печени и почках. Мутации этого рецептора связаны с некоторыми формами диабета 2 типа. Связываясь с этим рецептором, ретатрутид увеличивает выработку глюкагона, который стимулирует расщепление запасенных форм энергии, таких как жир и гликоген. Это приводит к увеличению основного обмена (даже во время сна), что увеличивает потерю веса в целом и сжигание жира в частности.

Как работает Ретатрутид?

Исследования in vivo на людях показывают, что ретатрутид активирует и является полным агонистом всех инкретиновых рецепторов, включая GIPR, GLP-1R и GCGR. Ретатрутид был специально разработан для обеспечения высокой эффективности в местах расположения GIPR и GLP-1R. В результате ретатрутид является одним из наиболее мощных доступных инкретинов и, таким образом, оказывает сильное влияние как на опорожнение желудка, так и на центральный контроль голода/насыщения. Исследования показывают, что основная часть эффектов ретатрутида обусловлена ​​потерей жировой массы, что, вероятно, является результатом более значительного и продолжительного сокращения потребления пищи по сравнению с аналогичными пептидами. Снижение потребления пищи, особенно на ранних этапах применения пептида, запускает окисление жиров. Это создает основу для длительного снижения веса за счет изменения основного обмена и преодоления гормональных сил, которые закрепляют ожирение.

Основная польза ретатрутида обусловлена ​​его способностью снижать потребление энергии за счет задержки опорожнения желудка и усиления контроля сигналов голода в центральной нервной системе. При этом способность пептида увеличивать энергозатраты также статистически значима и ее не следует сбрасывать со счетов.

Эффект ГИПР:(глюкозозависимый инсулинотропный полипептидный рецептор)

Агонизм ГИПР приводит к снижению секреции желудочной кислоты и высвобождения гастрина. Гастрин – пептидный гормон, стимулирующий высвобождение соляной кислоты и гистамина в желудке. Эти эффекты помогают замедлить пищеварение и уменьшить транзит через желудочно-кишечный тракт. В результате воздействие на GIPR может привести к усилению чувства сытости.

Эффекты GLP-1R:(рецептор глюкагоноподобного пептида-1)

Хорошо известно, что агонизм GLP-1R задерживает опорожнение желудка. Исследования на грызунах и людях подтверждают это. Опорожнение желудка (GE) является важным фактором, определяющим гликемическую реакцию после приема пищи. Исследования показывают, что замедление ГЭ может снизить потребление пищи и, таким образом, повлиять на потерю веса.

Исследования на мышах показывают, что GLP-1R является единственным рецептором из трех, влияющим на GE, и, таким образом, задержка GE, вызванная ретатрутидом, не превышает задержку, вызванную семаглутидом, тирзепатидом, лираглутидом или любым другим GLP-1R. агонисты. Однако интересно то, что разница в дозе необходима для достижения полного эффекта на ГЭ. Исследования показывают, что ретатрутид обладает той же эффективностью, что и семаглутид, в дозе, более чем в 30 раз меньшей [3]. Однако, как и в случае с семаглутидом, влияние ретатрутида на ГЭ со временем ослабевает. Такое снижение эффективности терапевтического препарата с течением времени называется тахифилаксией и в некоторых случаях может потребовать прекращения приема препарата для восстановления эффекта.

Эффекты GCGR:(рецептор, связанный с G-белком)

It wasn’t fully understood until relatively recently that glucagon plays an important role in regulating hunger and energy expenditure. Research now reveals that glucagon signals the brain from the gut via the vagal nerve. This signaling promotes feelings of fullness and is regulated by glucagon concentrations in the portal circulation of the liver. In mouse models, the administration of glucagon has resulted in a 20% weight loss[4].

Additional research has shown that glucagon can increase energy expenditure. This effect has been observed in both animal and human trials. This particular effect is not mediated through the GCGR, but rather through via FGF21. FGF21 is a protein secrete by the liver that regulated sugar intake and preferences for sweet foods, among a host of other functions. Mutations in this protein have been identified in those with a “sweet tooth” [5]. FGF21 regulates the uptake of glucose by adipocytes (fat cells). Treatment of animals with FGF21 results in increased energy expenditure, fat utilization and lipid excretion. Studies in mice show that activation of FGF21 can lead to a 20% weight reduction primarily via increased fat loss[6]. This occurs without a change in total calorie intake, indicating a change in metabolic rate. Mice given an FGF21 infusion have demonstrated higher energy expenditure both during wakefulness and during sleep. This is likely mediated through effects on mitochondrial activity.

Насколько эффективен Ретатрутид для похудения?

Исследования показывают, что ретатрутид, вероятно, является наиболее эффективным из когда-либо разработанных пептидов на основе инкретина для снижения веса. Например, в исследовании на грызунах всего 10 дней лечения ретатрутидом приводят к снижению общей массы тела, большему, чем при приеме семаглутида. Это происходит, когда пептиды вводят в одинаковых дозах. Если ретатрутид назначается в более низкой дозе, чем семаглутид, он дает аналогичный эффект снижения веса, но с меньшим риском побочных эффектов [3]. Таким образом, ретатрутид может стать альтернативным вариантом лечения для тех, кто не переносит побочные эффекты семаглутида.

A phase 2 study in humans has showed that retatrutide can produced significant reductions in body weight. In fact, trial participants given the highest dose of the peptide lose approximately 20 pounds in just 12 weeks[1]. In another trial, individuals treated for 26 weeks showed changes in waist circumference ranging from -2.1 cm to -10.2 cm[7]. In other words, people taking retatrutide in this trial lost anywhere from 1 inch to ~5 inches off of their waist in just 6 months. Finally, in a trial published in the New England Journal of Medicine, weight loss from retatrutide varied in a dose-dependent manner over the 48 weeks of the trial. Individuals given the lowest dose of the peptide lost 8.7% of their total body weight while those given the highest dose lost more than 24% of their total body weight[8]. Similar results were published in a JAMA article as well[9].

Ретатрутид и диабет

В исследованиях фазы 2 ретатрутид привел к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина (гемоглобина A1c) [10]. Гемоглобин – это соединение крови, которое переносит кислород. Гликированный гемоглобин — это гемоглобин, химически связанный с сахаром. Высокий уровень гликированного гемоглобина вызван хронически высоким уровнем сахара в крови и связан с диабетом. Фактически, уровни HBA1c можно использовать для мониторинга долгосрочного контроля уровня сахара в крови у людей, страдающих диабетом. Поддержание этих уровней на низком уровне имеет решающее значение не только для хорошего контроля уровня сахара в крови, но и для предотвращения долгосрочных последствий диабета, включая сердечно-сосудистые заболевания, повреждение нервов, повреждение почек и проблемы с глазами.

Ретатрутид и здоровье сердца

Давно известно, что введение повышенных доз глюкагона людям с сердечной недостаточностью может увеличить частоту сердечных сокращений и сократимость сердца. Фармакологическое введение глюкагона, обычно в миллиграммовых количествах, обычно используется для лечения острой сердечной депрессии, возникающей в результате передозировки антагонистов кальциевых каналов или бета-блокаторов, несмотря на ограниченные исследования в этой области. Интересно, что концентрации глюкагона в пределах нормального физиологического диапазона, по-видимому, не оказывают заметного влияния на частоту сердечных сокращений или сократимость [11].

Влияние ретатрутида на здоровье сердца непосредственно у людей не оценивалось, но его оценивали на яванских макак. Раньше считалось, что повышенное действие глюкагона связано с диабетом. То есть ученые полагали, что снижение уровня глюкагона приведет к улучшению результатов лечения диабета. Таким образом, моноклональные антитела к глюкагону, антагонисты рецепторов глюкагона (пептидные и непептидные) и молекулы, нацеленные на экспрессию GCGR, были протестированы в качестве потенциальных методов лечения. Однако исследования этих препаратов выявили ряд серьезных препятствий, включая ограниченную эффективность, риск ятрогенной гипогликемии и другие проблемы безопасности, связанные с недостаточной специфичностью блокады глюкагона, иммуногенностью и токсичностью. Это действительно не должно было вызывать удивления, поскольку повышение уровня глюкагона при диабете, скорее всего, является следствием заболевания, а не его причиной.

Исследования также показывают, что инкретины оказывают благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему за счет снижения артериального давления, улучшения функции левого желудочка, эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличения эндотелиальных клеток-предшественников. Другими словами, глюкагон и родственные ему молекулы, по-видимому, улучшают здоровье сердца. В пользу этого мнения говорит тот факт, что ряд агонистов инкретинов (например, семаглутид, лираглутид) были связаны с улучшением сердечно-сосудистых исходов при диабете. В результате эти пептиды сейчас исследуются на предмет их прямого использования при сердечных заболеваниях. Ретатрутид, вероятно, покажет улучшенные результаты, учитывая его более обширное влияние на уровень глюкагона, но точные эффекты придется ждать более подробных клинических и лабораторных исследований. Эти результаты показывают, что ретатрутид и подобные молекулы могут быть полезны для регенерации сердечно-сосудистой системы, а также, в первую очередь, способствовать предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний.

Как уже упоминалось, было проведено ограниченное доклиническое исследование сердечно-сосудистой системы ретатрутида на обезьянах. Это исследование выявило более высокую частоту сердечных сокращений при всех уровнях дозы с общим дозозависимым эффектом. В то же время ретрутид увеличивал частоту сердечных сокращений и снижал артериальное давление у обезьян. К сожалению, это исследование было ограничено как по продолжительности, так и по количеству участников. Таким образом, хотя он и может предложить некоторую основу для обоснования спекуляций, он не может предоставить какой-либо окончательной информации о ретатрутиде и его долгосрочном влиянии на здоровье сердечно-сосудистой системы.

Краткое описание ретатрутида

Retatrutide is an incretin mimetic and GGG agonist. It binds to glucagon receptors, gastric inhibitory peptide receptors, and glucagon-like peptide-1 receptors. This triple activity has been associated with significant weight loss (24% of body weight at 6 months) in clinical trials. This outcome makes retatrutide the most effective of incretin peptides to date and thus it is under intense investigation as a weight loss agent. There is some hope that retatrutide may also have beneficial cardiovascular effects and might therefore be useful in the treatment of heart disease complicated by diabetes as well as heart disease in general.

Вышеупомянутая литература была исследована, отредактирована и систематизирована доктором Логаном, доктором медицинских наук. Доктор Логан имеет докторскую степень отМедицинский факультет Университета Кейс Вестерн Резерви степень бакалавра наук. в молекулярной биологии.

Уильям К. Роэлл, доктор философии. получил степень бакалавра микробиологии и биохимии в Университете Майами. Он получил докторскую степень в области клеточной и интегративной физиологии в Медицинской школе Университета Индианы, занимаясь клеточной терапией и изучая метаболические изменения, связанные с созреванием адипоцитов. Присоединившись к Лилли в 2000 году,Уильямработал с несколькими группами по разработке лекарств, предлагая инновационные подходы к воплощению терапевтических концепций от стационара к больничному. Совсем недавно он поддержал усилия по открытию биомаркеров диабета и выявлению/продвижению целей, влияя на усилия по открытиям и разработкам в портфолио Lilly по диабету и осложнениям. Уильям и его лаборатория в настоящее время активно занимаются разработкой лекарств, уделяя особое внимание диабету и ожирению. Его особенно интересуют механизмы, с помощью которых модуляция рецепторов инкретина способствует глубоким преимуществам, наблюдаемым клинически при использовании существующих и новых терапевтических средств.

Доктора Уильяма К. Роелла называют одним из ведущих ученых, занимающихся исследованиями и разработками ретатрутида. Никоим образом этот врач/ученый не одобряет и не пропагандирует покупку, продажу или использование этого продукта по какой-либо причине. Между ними нет никакой принадлежности или отношений, подразумеваемых или иных.

1. Т. Джоскуни др., «LY3437943, новый тройной агонист рецепторов глюкагона, GIP и GLP-1 для контроля гликемии и снижения веса: от открытия к клиническому доказательству концепции»,Клеточные метаб., том. 34, нет. 9, стр. 1234-1247.e9, сентябрь 2022 г., doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013.
2. Т. Джоскуни др., «LY3298176, новый двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1 для лечения сахарного диабета 2 типа: от открытия к клиническому доказательству концепции»,Мол. Метаб., том. 18, стр. 3–14, октябрь 2018 г., doi: 10.1016/j.molmet.2018.09.009.
3. С. Урваи др.«Новый GIP, GLP-1 и агонист рецепторов глюкагона ретрутид задерживает опорожнение желудка»,Диабет, ожирение. Метаб., том. 25, нет. 9, стр. 2784–2788, сентябрь 2023 г., doi: 10.1111/дом.15167.
4. Г. Винклер, Дж. Т. Кис, К. А. Кисс и Л. Шандл, «От агонистов рецепторов GLP1 к тройной активации рецепторов гормонов, дополненной агонизмом рецепторов глюкагона: новые перспективы в лечении диабета 2 типа и ожирения».Ворл. Хетиль., том. 164, нет. 42, стр. 1656–1664, октябрь 2023 г., doi: 10.1556/650.2023.32894.
5. Т. М. Фрейлинги др., «Общий аллель в FGF21, связанный с потреблением сахара, связан с формой тела, более низким общим процентом жира в организме и более высоким кровяным давлением»,Представитель сотовой связи, том. 23, нет. 2, стр. 327–336, апрель 2018 г., doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.070.
6. Т. Джоскуни др., «Фактор роста фибробластов 21 корректирует ожирение у мышей»,Эндокринология, том. 149, нет. 12, с. 6018–6027, декабрь 2008 г., номер документа: 10.1210/en.2008-0816.
7. Дж. П. Фриаси др., «Эффективность и безопасность LY3298176, нового двойного агониста рецепторов GIP и GLP-1, у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное, плацебо-контролируемое и активное исследование фазы 2, контролируемое препаратом сравнения»,Ланцет Лонд. англ., том. 392, нет. 10160, стр. 2180–2193, ноябрь 2018 г., doi: 10.1016/S0140-6736(18)32260-8.
8. А. М. Ястребови др., «Агонист тройных гормональных рецепторов ретатрутид при ожирении – исследование фазы 2»,Н. англ. Дж. Мед., том. 389, нет. 6, стр. 514–526, август 2023 г., doi: 10.1056/NEJMoa2301972.
9. E. Harris, “Triple-Hormone Combination Retatrutide Induces 24% Body Weight Loss,”ДЖАМА, том. 330, нет. 4, с. 306, июль 2023 г., номер документа: 10.1001/jama.2023.12055.
10. А. Рэй, «Ретатрутид: тройной агонист инкретиновых рецепторов для лечения ожирения».Экспертное мнение. Расследование. Наркотики, том. 32, нет. 11, стр. 1003–1008, ноябрь 2023 г., doi: 10.1080/13543784.2023.2276754.
11. И. Рикс, К. Нексё-Ларсен, Н. К. Бергманн, А. Лунд и Ф. К. Кноп, «Физиология глюкагона», в сб.эндотекст, К.Р. Фейнгольд , Б. Анавальт , М.Р. Блэкман , А. Бойс , Г. Крусос , Э. Корпас , В.В. де Гердер , К. Дхатария , К. Дунган , Дж. Хофланд , С. Калра , Г. Кальцас и Н. Капур, К. Кох, П. Копп, М. Корбониц, К. С. Ковач, В. Куохунг, Б. С. и М. Ковач. Лаферрер, М. Леви, Э.А. МакГи, Р. Маклахлан, М. Нью, Дж. Пернелл, Р. Сахай, А.С. Шах, Ф. Сингер, М.А. Сперлинг, К.А. Стратакис, Д.Л. Тренс и Д.П. Уилсон, редакторы, Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc., 2000. Доступ: декабрь. 03, 2023. [Онлайн].
12. А. Чериелло, С. Дженовезе, Э. Маннуччи и Э. Гронда, «Глюкагон и сердце при диабете 2 типа: новые перспективы»,Кардиоваск. Диабетол., том. 15, нет. 1, с. 123, август 2016 г., номер документа: 10.1186/s12933-016-0440-3.
13. «Файл: Retatrutide.png — Википедия».Commons.wikimedia.org, 6 июля 2023 г., en.wikipedia.org/wiki/File:Retatrutide.png.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ТОЛЬКО ДЛЯ ИНФОРМАЦИОННЫХ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.

Продукты, предлагаемые на этом сайте, предназначены только для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. «в стекле») проводятся вне организма. Эти продукты не являются лекарствами или лекарствами и не были одобрены FDA для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний, недугов или заболеваний. Любое телесное введение людям или животным строго запрещено законом.