Улучшение митохондрий
Первичные митохондриальные заболевания (ПМЗ) являются одними из наиболее распространенных наследственных заболеваний в мире. Они вызваны дисфункцией энергопроизводящего аппарата митохондрий. Симптомы сильно различаются в зависимости от формы заболевания, но наиболее восприимчивыми являются системы органов с высокими энергетическими потребностями (например, нервная система, сердце, почки и т. д.). Поражение мышц и непереносимость физических упражнений почти универсальны при митохондриальных заболеваниях. Общие симптомы включают легкую утомляемость, непереносимость физических упражнений и судороги.
ПМД, да и митохондриальные заболевания в целом, характеризуются прежде всего нарушениями продукции АТФ. АТФ действует как энергетическая валюта клетки и необходима почти для каждой функции клетки. Стабилизация производства АТФ при митохондриальных заболеваниях уже давно является целью медицины. С разработкой SS-31 эта цель, возможно, наконец будет реализована.
Первые доказательства того, что SS-31 может восстановить производство энергии в PMD, были получены в ходе исследований на животных. В этом исследовании крысам, перенесшим ишемически-перфузионное повреждение (негенетическая причина митохондриального заболевания) почек, давали SS-31. Пептид защищал структуру почек, ускорял восстановление производства АТФ и уменьшал гибель клеток и некроз в почках [1]. Последующие исследования на мышах показали, что SS-31 взаимодействует с кардиолипином во внутренней мембране митохондрий, и выявили, что пептид может уменьшать симптомы митохондриального заболевания независимо от этиологии. Есть также доказательства того, что он может улучшить митохондриальную дисфункцию, возникающую в результате возраста[2]–[4]. Благодаря этим выводам было относительно легко убедить FDA предоставить SS-31 статус орфанного препарата и проложить путь к клиническим испытаниям.
В исследованиях фазы II на людях SS-31 увеличил физическую работоспособность уже через 5 дней лечения и не выявил никаких проблем с безопасностью или заметных побочных эффектов [5]. К сожалению, испытания III фазы не смогли предоставить убедительных доказательств клинической пользы SS-31[6]. Тем не менее, есть веские основания полагать, что конечные точки исследования просто не были подходящими и что дополнительная работа приведет к одобрению пептида для лечения определенных митохондриальных заболеваний. По словам доктора Брюса Коэна, директора Научного центра нейроразвития детской больницы Акрона, результаты предыдущих клинических испытаний II фазы были очень обнадеживающими, и поэтому еще не время сдаваться. Скорее, отмечает он, SS-31 должен стимулировать интерес к этой конкретной области и привлечь внимание к другим крупным фармацевтическим исследованиям[7]. Похоже, что это уже происходит, поскольку компания, которая первой представила SS-31 на клинические испытания, планирует продолжить испытания производного SS-31, а также исследования, изучающие другие конечные точки лечения SS-31[6].
На данный момент SS-31 тестируется при ряде различных заболеваний человека и в рамках ряда различных экспериментальных моделей. Пептид считается безопасным для использования у людей, поэтому его также могут назначать врачи в порядке сострадания пациентам, у которых нет других вариантов лечения. Пептид, вероятно, станет частью основной медицинской помощи при ряде заболеваний в ближайшем будущем, но даже сейчас он доступен людям, которые в нем нуждаются, пока продолжаются клинические испытания.
Ишемия
Perhaps the most compelling secondary application of SS-31 is in the treatment of heart failure. It has long been known that heart failure causes negative changes to the function of mitochondria and that these changes, in a kind of destructive cycle, cause heart failure to worsen. Research in human heart tissue treated with SS-31 shows significant improvements in mitochondrial oxygen flux and activity of specific components involved in the production of ATP. This particular study was carried out in a manner that precluded cardiolipin restructuring, however, suggesting that SS-31 may have a second mechanism of action on mitochondrial function that needs to be explored[4]. This finding has actually been replicated in a number of research studies, strengthening the idea that SS-31 is not just useful for restoring ATP production via cardiolipin interaction. The peptide is actively being investigated for its ability to alter the production of reactive oxygen species and improve mitochondrial function in both acute and chronic use situations.
Studies in dogs, for instance, show that chronic treatment with SS-31 can improve left ventricular function in the setting of advanced heart failure. Measures of mitochondrial respiration and maximum ATP synthesis correlated well in this study with overall improvement in left ventricular function implying that SS-31 could be an effective long-term treatment for improving energy dynamics and reducing cardiac remodeling in advanced heart failure[8].
Trials exploring the use of SS-31 in ST-segment elevation myocardial infarction (heart attack) found that the peptide can drastically reduce levels of HtrA2. HtrA2 is a measure of cardiomyocyte apoptosis. These results suggest that SS-31 may be useful in the context of acute heart attack to reduce the extent of injury and preserve cardiac tissue[9].
One role of mitochondrial-targeted therapy in heart failure:
Диабет
Диабет, хотя и вызван простым нарушением секреции или функции инсулина, представляет собой сложное состояние с множественными патофизиологическими проявлениями. В последние годы растет интерес к роли митохондриальных нарушений в патогенезе заболевания, особенно при сахарном диабете 2 типа. Таким образом, лечение митохондриальной дисфункции могло бы стать способом смягчить некоторые долгосрочные последствия диабета, такие как окислительное повреждение мелких сосудов. В исследовании на людях, получавших SS-31, наблюдалось заметное снижение выработки активных форм кислорода. Это говорит о том, что SS-31 может помочь уменьшить окислительное повреждение, которое обычно сопровождает митохондриальную дисфункцию, и, следовательно, может замедлить или остановить прогрессирование микрососудистых заболеваний при диабете 2 типа. Эта гипотеза дополнительно подтверждается данными того же исследования о том, что SS-31 повышает уровень SIRT1. Уровни SIRT1 были связаны с улучшением чувствительности к инсулину и уменьшением воспаления при диабете 2 типа [10].
Уменьшает воспаление
A theme throughout the sections above is inflammation and the ability of SS-31 to reduce it. In particular, SS-31 appears to be a potent regulator of reactive oxygen species (free radicals) and thus helps to reduce the serious oxidative stress that arises from long-term illness such as diabetes, heart disease, and more. Research in cell cultures suggests that SS-31 reduces inflammation and oxidative stress by reducing expression of FIS1[11]. FIS1 is a mitochondrial protein that is important for mitochondrial growth and division. Elevated levels of FIS1 have been observed in a number of neurodegenerative diseases as well as a variety of cancers and are thought to be evidence of dysfunctional mitochondrial division secondary to dysfunction and inflammation.
There is also good evidence from mouse models to show that SS-31 reduces levels of the inflammatory cytokine CD-36, reduces expression of activated MnSOD, suppresses NADPH oxidase function, and inhibits NF-kappaB p65[12]. All of these are markers of high oxidative stress, so reducing their levels is indicative of reduced free radical production and an improved inflammatory status in the cell. NF-kappaB expression, in particular, is heavily associated with cellular inflammation and is chronically active in a number of inflammatory diseases like rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. With SS-31, mitochondria do not undergo inflammasome activation, which is to say they don’t convert from the primary production of ATP to primarily producing ROS.
Inflammasome activation is avoided and normal mitochondrial function is preserved in the setting of SS-31 administration:
Краткое описание SS-31
Хотя SS-31 изначально представлял интерес, поскольку считается, что он регулирует функцию митохондрий при митохондриальных заболеваниях, имеются также убедительные доказательства того, что пептид может регулировать воспаление, вызванное митохондриями. Существует большой активный интерес к использованию SS-31 для улучшения функции митохондрий и, следовательно, общего производства энергии посредством синтеза АТФ. Хотя первоначальные испытания фазы III не увенчались успехом, считается, что это может быть больше результатом измеренных конечных точек, а не истинной неспособностью пептида оказать какой-либо эффект. В настоящее время продолжаются исследования фазы II и запланированы исследования фазы III для тестирования SS-31 при различных болезненных состояниях и с различными показателями исходов. SS-31 вполне может дать ключ к пониманию митохондриальной дисфункции при различных заболеваниях и, таким образом, может оказаться полезным при разработке современных методов лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезней сердца, диабета, заболеваний почек и многого другого.
