Mejora de las mitocondrias
Las enfermedades mitocondriales primarias (PMD, por sus siglas en inglés) se encuentran entre las afecciones hereditarias más comunes en el mundo. Son causadas por una disfunción en el aparato productor de energía de las mitocondrias. Los síntomas varían mucho entre las formas de la enfermedad, pero los sistemas de órganos más susceptibles son aquellos con altas demandas de energía (por ejemplo, el sistema nervioso, el corazón, el riñón, etc.). La afectación muscular y la intolerancia al ejercicio son casi universales en los trastornos mitocondriales. Los síntomas comunes incluyen fatiga fácil, intolerancia al ejercicio y convulsiones. Las PMD, y las enfermedades mitocondriales en general, se caracterizan principalmente por alteraciones en la producción de ATP. El ATP actúa como la moneda de energía de la célula y es necesario para casi todas las funciones de la célula. Estabilizar la producción de ATP en el contexto de la enfermedad mitocondrial ha sido durante mucho tiempo un objetivo de la profesión médica. Con el desarrollo del SS-31, ese objetivo puede haberse realizado definitivamente. La primera evidencia de que SS-31 podría restaurar la producción de energía en PMD provino de estudios en animales. En esa investigación, se administró SS-31 a ratas que habían sufrido una lesión por isquemia-perfusión (una causa no genética de la enfermedad mitocondrial) del riñón. El péptido protegió la estructura renal, aceleró la recuperación de la producción de ATP y redujo la muerte celular y la necrosis dentro del riñón[1]. Estudios posteriores en ratones mostraron que SS-31 interactuaba con cardiolipina en la membrana mitocondrial interna y revelaron que el péptido podía reducir los síntomas de la enfermedad mitocondrial independientemente de la etiología. También hay evidencia de que puede mejorar la disfunción mitocondrial que resulta de la edad[2]–[4]. A partir de estos hallazgos, fue relativamente sencillo convencer a la FDA de que otorgara el estatus de medicamento huérfano a SS-31 y allanara el camino para los ensayos clínicos. En ensayos de fase II en humanos, SS-31 aumentó el rendimiento del ejercicio después de solo 5 días de tratamiento y no mostró problemas de seguridad ni efectos secundarios prominentes[5]. Desafortunadamente, los ensayos de fase III no lograron producir evidencia convincente de la utilidad clínica de SS-31 [6]. Dicho esto, hay buenas razones para creer que los criterios de valoración del ensayo simplemente no eran apropiados y que el trabajo adicional dará como resultado la aprobación del péptido para el tratamiento de ciertas afecciones mitocondriales. Según el Dr. Bruce Cohen, director del Centro de Ciencias del Neurodesarrollo del Hospital Pediátrico de Akron, los resultados de los ensayos clínicos de fase II anteriores fueron muy alentadores, por lo que no es momento de rendirse. Más bien, señala, SS-31 debería estimular el interés en esta área en particular y poner sobre la mesa otras investigaciones de las grandes farmacéuticas[7]. Parece que eso ya está sucediendo, ya que la compañía que llevó por primera vez el SS-31 a los ensayos clínicos planea seguir adelante con los ensayos de un derivado del SS-31, así como con ensayos que investiguen otros criterios de valoración para el tratamiento con SS-31 [6]. A partir de ahora, SS-31 se está probando en una serie de enfermedades humanas diferentes y bajo una serie de modelos de prueba diferentes. El péptido se considera seguro para su uso en humanos, por lo que también puede ser recetado por médicos bajo excepciones de atención compasiva a pacientes que no tienen otras opciones de tratamiento. Es probable que el péptido se convierta en parte de la atención médica convencional para una serie de afecciones en un futuro cercano, pero incluso ahora está disponible para las personas que lo necesitan mientras se realiza el trabajo del ensayo clínico.
Isquemia
Perhaps the most compelling secondary application of SS-31 is in the treatment of heart failure. It has long been known that heart failure causes negative changes to the function of mitochondria and that these changes, in a kind of destructive cycle, cause heart failure to worsen. Research in human heart tissue treated with SS-31 shows significant improvements in mitochondrial oxygen flux and activity of specific components involved in the production of ATP. This particular study was carried out in a manner that precluded cardiolipin restructuring, however, suggesting that SS-31 may have a second mechanism of action on mitochondrial function that needs to be explored[4]. This finding has actually been replicated in a number of research studies, strengthening the idea that SS-31 is not just useful for restoring ATP production via cardiolipin interaction. The peptide is actively being investigated for its ability to alter the production of reactive oxygen species and improve mitochondrial function in both acute and chronic use situations.
Studies in dogs, for instance, show that chronic treatment with SS-31 can improve left ventricular function in the setting of advanced heart failure. Measures of mitochondrial respiration and maximum ATP synthesis correlated well in this study with overall improvement in left ventricular function implying that SS-31 could be an effective long-term treatment for improving energy dynamics and reducing cardiac remodeling in advanced heart failure[8].
Trials exploring the use of SS-31 in ST-segment elevation myocardial infarction (heart attack) found that the peptide can drastically reduce levels of HtrA2. HtrA2 is a measure of cardiomyocyte apoptosis. These results suggest that SS-31 may be useful in the context of acute heart attack to reduce the extent of injury and preserve cardiac tissue[9].
One role of mitochondrial-targeted therapy in heart failure:
Diabetes
La diabetes, aunque aparentemente causada por una simple insuficiencia en la secreción o función de la insulina, es una afección compleja con múltiples manifestaciones fisiopatológicas. En los últimos años, ha habido un interés creciente en el papel del deterioro mitocondrial en la patogénesis de la enfermedad, particularmente en la diabetes tipo 2. Por tanto, tratar la disfunción mitocondrial sería una forma de mejorar algunas de las consecuencias a largo plazo de la diabetes, como el daño oxidativo a los vasos pequeños. En un estudio en humanos que recibieron SS-31, se observó una marcada disminución en la producción de especies reactivas de oxígeno. Esto sugiere que SS-31 puede ayudar a reducir el daño oxidativo que suele acompañar a la disfunción mitocondrial y, por tanto, puede ralentizar o detener la progresión de la enfermedad microvascular en la diabetes tipo 2. Esta hipótesis se ve confirmada aún más por el hallazgo, en el mismo estudio, de que SS-31 aumentó los niveles de SIRT1. Los niveles de SIRT1 se han asociado con una mejor sensibilidad a la insulina y una reducción de la inflamación en la diabetes tipo 2 [10].
Reduce la inflamación
A theme throughout the sections above is inflammation and the ability of SS-31 to reduce it. In particular, SS-31 appears to be a potent regulator of reactive oxygen species (free radicals) and thus helps to reduce the serious oxidative stress that arises from long-term illness such as diabetes, heart disease, and more. Research in cell cultures suggests that SS-31 reduces inflammation and oxidative stress by reducing expression of FIS1[11]. FIS1 is a mitochondrial protein that is important for mitochondrial growth and division. Elevated levels of FIS1 have been observed in a number of neurodegenerative diseases as well as a variety of cancers and are thought to be evidence of dysfunctional mitochondrial division secondary to dysfunction and inflammation.
There is also good evidence from mouse models to show that SS-31 reduces levels of the inflammatory cytokine CD-36, reduces expression of activated MnSOD, suppresses NADPH oxidase function, and inhibits NF-kappaB p65[12]. All of these are markers of high oxidative stress, so reducing their levels is indicative of reduced free radical production and an improved inflammatory status in the cell. NF-kappaB expression, in particular, is heavily associated with cellular inflammation and is chronically active in a number of inflammatory diseases like rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. With SS-31, mitochondria do not undergo inflammasome activation, which is to say they don’t convert from the primary production of ATP to primarily producing ROS.
Inflammasome activation is avoided and normal mitochondrial function is preserved in the setting of SS-31 administration:
Resumen SS-31
Aunque originalmente el SS-31 fue de interés porque se cree que regula la función mitocondrial en el contexto de una enfermedad mitocondrial, también hay buena evidencia de que el péptido puede regular la inflamación inducida por las mitocondrias. Existe un gran interés activo en el uso de SS-31 para mejorar la función mitocondrial y, por tanto, la producción general de energía mediante la síntesis de ATP. Aunque los ensayos iniciales de fase III no tuvieron éxito, se cree que esto puede deberse más a los criterios de valoración medidos que a una verdadera incapacidad del péptido para tener algún efecto. Actualmente hay ensayos de fase II en curso y ensayos de fase III planificados para probar SS-31 en una variedad de estados patológicos diferentes y con una variedad de medidas de resultado diferentes. Es muy posible que SS-31 proporcione la clave para comprender la disfunción mitocondrial en una variedad de enfermedades y, por lo tanto, puede resultar útil en el diseño de tratamientos avanzados para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades cardíacas, la diabetes, las enfermedades renales y más.
