Cải thiện ty thể
Primary mitochondrial diseases (PMDs) are among the most common inherited conditions in the world. They are caused by dysfunction in the energy-producing apparatus of mitochondria. Symptoms vary greatly between forms of the disease, but the most susceptible organ systems are those with high energy demands (e.g. nervous system, heart, kidney, etc.). Muscle involvement and exercise intolerance are almost universal in mitochondrial disorders. Common symptoms include easy fatigue, exercise intolerance, and seizures.
PMDs, and mitochondrial diseases in general, are primarily characterized by disturbances in the production of ATP. ATP acts as the energy currency of the cell and is necessary to almost every cell function. Stabilizing ATP production in the setting of mitochondrial disease has long been a goal of the medical profession. With the development of SS-31, that goal may final have been realized.
The first evidence that SS-31 could restore energy production in PMDs came from animal studies. In that research, rats who had suffered ischemia-perfusion injury (a non-genetic cause of mitochondrial disease) of the kidney were given SS-31. The peptide protected kidney structure, accelerated recovery of ATP production, and reduced cell death and necrosis within the kidney[1]. Subsequent studies in mice showed that SS-31 interacted with cardiolipin in the inner mitochondria membrane and revealed that the peptide could reduce symptoms of mitochondrial disease regardless of etiology. There is also evidence that it can improve mitochondrial dysfunction that results from age[2]–[4]. From these findings, it was relatively simple to convince the FDA to grant orphan drug status to SS-31 and pave the way to clinical trials.
In phase II trials in humans, SS-31 increased exercise performance after just 5 days of treatment and showed no safety concerns or prominent side effects[5]. Unfortunately, phase III trials failed to produce convincing evidence of SS-31’s clinical utility[6]. That said, there is good reason to believe that the trial endpoints simply weren’t appropriate and that additional work will result in the peptide being approved for the treatment of certain mitochondrial conditions. According to Dr. Bruce Cohen, director of the Neurodevelopment Science Center at Akron Children’s Hospital, the results for prior phase II clinical trials were very encouraging and so it is not time to give up. Rather, he notes, SS-31 should spur interest in this particular area and bring other big pharma research to the table[7]. It appears that that is already happening as the company that first brought SS-31 to clinical trials is planning to move forward with trials of a derivative of SS-31 as well as trials investigating other endpoints for SS-31 treatment[6].
As of right now, SS-31 is being tested in a number of different human diseases and under a number of different trial models. The peptide is considered safe to use in humans, so it can also be prescribed by doctors under compassionate care exceptions to patients who have no other treatment options. The peptide will likely become part of mainstream medical care for a number of conditions in the near future, but even now it is available to people who need it while clinical trial work is ongoing.
Thiếu máu cục bộ
Perhaps the most compelling secondary application of SS-31 is in the treatment of heart failure. It has long been known that heart failure causes negative changes to the function of mitochondria and that these changes, in a kind of destructive cycle, cause heart failure to worsen. Research in human heart tissue treated with SS-31 shows significant improvements in mitochondrial oxygen flux and activity of specific components involved in the production of ATP. This particular study was carried out in a manner that precluded cardiolipin restructuring, however, suggesting that SS-31 may have a second mechanism of action on mitochondrial function that needs to be explored[4]. This finding has actually been replicated in a number of research studies, strengthening the idea that SS-31 is not just useful for restoring ATP production via cardiolipin interaction. The peptide is actively being investigated for its ability to alter the production of reactive oxygen species and improve mitochondrial function in both acute and chronic use situations.
Studies in dogs, for instance, show that chronic treatment with SS-31 can improve left ventricular function in the setting of advanced heart failure. Measures of mitochondrial respiration and maximum ATP synthesis correlated well in this study with overall improvement in left ventricular function implying that SS-31 could be an effective long-term treatment for improving energy dynamics and reducing cardiac remodeling in advanced heart failure[8].
Trials exploring the use of SS-31 in ST-segment elevation myocardial infarction (heart attack) found that the peptide can drastically reduce levels of HtrA2. HtrA2 is a measure of cardiomyocyte apoptosis. These results suggest that SS-31 may be useful in the context of acute heart attack to reduce the extent of injury and preserve cardiac tissue[9].
One role of mitochondrial-targeted therapy in heart failure:
Bệnh tiểu đường
Bệnh tiểu đường, trong khi dường như gây ra bởi một sự bất cập đơn giản trong bài tiết hoặc chức năng insulin, là một điều kiện phức tạp với nhiều biểu hiện sinh lý bệnh. Trong những năm gần đây, đã có sự quan tâm ngày càng tăng về vai trò của suy giảm ty thể trong sinh bệnh học của bệnh, đặc biệt là trong bệnh tiểu đường loại 2. Do đó, điều trị rối loạn chức năng ty thể sẽ là một cách để cải thiện một số hậu quả lâu dài của bệnh tiểu đường như tổn thương oxy hóa đối với các mạch nhỏ. Trong một nghiên cứu ở người được đưa ra SS-31, sự giảm rõ rệt trong việc sản xuất các loại oxy phản ứng đã được quan sát thấy. Điều này cho thấy rằng SS-31 có thể giúp giảm tổn thương oxy hóa thường đi kèm với rối loạn chức năng ty thể và do đó có thể làm chậm hoặc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh vi mạch trong bệnh tiểu đường loại 2. Giả thuyết này được xác nhận thêm bởi phát hiện, trong cùng một nghiên cứu, rằng SS-31 đã tăng mức độ SIRT1. Mức SIRT1 có liên quan đến việc cải thiện độ nhạy insulin và giảm viêm ở bệnh tiểu đường loại 2 [10].
Giảm viêm
A theme throughout the sections above is inflammation and the ability of SS-31 to reduce it. In particular, SS-31 appears to be a potent regulator of reactive oxygen species (free radicals) and thus helps to reduce the serious oxidative stress that arises from long-term illness such as diabetes, heart disease, and more. Research in cell cultures suggests that SS-31 reduces inflammation and oxidative stress by reducing expression of FIS1[11]. FIS1 is a mitochondrial protein that is important for mitochondrial growth and division. Elevated levels of FIS1 have been observed in a number of neurodegenerative diseases as well as a variety of cancers and are thought to be evidence of dysfunctional mitochondrial division secondary to dysfunction and inflammation.
There is also good evidence from mouse models to show that SS-31 reduces levels of the inflammatory cytokine CD-36, reduces expression of activated MnSOD, suppresses NADPH oxidase function, and inhibits NF-kappaB p65[12]. All of these are markers of high oxidative stress, so reducing their levels is indicative of reduced free radical production and an improved inflammatory status in the cell. NF-kappaB expression, in particular, is heavily associated with cellular inflammation and is chronically active in a number of inflammatory diseases like rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. With SS-31, mitochondria do not undergo inflammasome activation, which is to say they don’t convert from the primary production of ATP to primarily producing ROS.
Inflammasome activation is avoided and normal mitochondrial function is preserved in the setting of SS-31 administration:
Tóm tắt SS-31
Mặc dù SS-31 ban đầu được quan tâm vì nó được cho là điều chỉnh chức năng của ty thể trong việc thiết lập bệnh ty thể, nhưng cũng có bằng chứng tốt cho thấy peptide có thể điều chỉnh viêm do ty thể. Có rất nhiều sự quan tâm tích cực trong việc sử dụng SS-31 để cải thiện chức năng ty thể và do đó sản xuất tổng thể năng lượng thông qua tổng hợp ATP. Mặc dù các thử nghiệm giai đoạn III ban đầu không thành công, nhưng người ta cho rằng điều này có thể là kết quả của các điểm cuối được đo lường trái ngược với sự thất bại thực sự của peptide để có bất kỳ tác dụng nào. Hiện tại có các thử nghiệm giai đoạn II đang diễn ra và các thử nghiệm giai đoạn III theo kế hoạch để kiểm tra SS-31 ở nhiều trạng thái bệnh khác nhau và với nhiều biện pháp kết quả khác nhau. SS-31 rất có thể cung cấp chìa khóa để hiểu rối loạn chức năng ty thể trong nhiều loại bệnh và do đó có thể hữu ích trong việc thiết kế các phương pháp điều trị tiến triển cho bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh tim, bệnh tiểu đường, bệnh thận, v.v.
