Tirzepatid, insülin salınımını uyarma ve böylece hem tip 2 diyabet hem de alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına hitap etme kabiliyeti için geliştirilen gastrik inhibitör polipeptitin (GIP) sentetik bir analogudur. 39 amino asitten oluşan nispeten büyük tirzepatid, hem GIP hem de GLP-1 (glukagon benzeri peptit-1) reseptörlerine bağlanarak insülin salınımını uyarır. Daha uzun süreler boyunca alınan tirzepatid, adiponektin seviyelerini% 26'ya kadar arttırır [1]. Araştırmalar, tirzepatidin açlık duygularını azalttığını, insülin seviyelerini düşürdüğünü ve insülin duyarlılığını arttırdığını göstermektedir. Birlikte ele alındığında, bu etkiler 11 kg (25 lbs) önemli kilo kaybına neden olur, glikoz toleransını iyileştirir, yağ (yağ) dokusunu azaltır ve kardiyovasküler riski azaltır.

Amino asit dizisi:Ye-aib-gtftsdysi-aib-ldkiaq^{(C20 yağ asidi)}AFVQWLiaggpsSgappps
Not:AIB, kodlanmış (proteinojenik olmayan) bir amino asittir-H₂H-C (CH₃)₂^–Cooh
Moleküler Formül:C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈Moleküler ağırlık:4813.527 g/mol
Pubchem CID:156588324
CAS Numarası:2023788-19-2
Eş anlamlılar:P1206, LY3298176

Kaynak:Pubch

Basitçe söylemek gerekirse, tirzepatid pankreastan insülin salınımını arttırır, bu da gelişmiş glikoz kontrolü ile sonuçlanır. Araştırmalar, tip 2 diyabetli bireylerde tirzepatidin altı ay sonra hemoglobin A1C (HBA1C) seviyelerini% 2.4 azalttığını göstermektedir. Peptit ayrıca, doza bağlı bir ilişki gösteren ve bireylerin altı ay boyunca 11 kg (25 lbs) kadar kaybetmelerine yardımcı olduğu görülmektedir [1], [2].

Sadece tirzepatid insülin salınımını arttırıyor. Araştırmalar, peptidin aslında insülin yapan ve serbest bırakan hücreler olan pankreatik beta hücrelerinin işlevini geliştirdiğini göstermektedir. Çalışmalar, tirzepatidin aslında beta hücrelerini insülin işlemede daha etkili hale getirebileceğini, bu da sadece kan dolaşımındaki insülin seviyelerinde artışa değil, aynı zamanda beta hücrelerinin kendileri üzerindeki stresi azaltmaya yol açtığını göstermektedir. Bu da tip 2 diyabetin aşamalı doğasını yavaşlatmaya yardımcı olabilir.

Araştırmalar, tirzepatidin sadece insülin seviyelerini rastgele arttırmadığını gösteriyor. Bunu sadece artan kan şekeri seviyelerine yanıt olarak yapıyor gibi görünüyor. Oruç sırasında tirzepatid aslında insülin seviyelerini azaltır ve böylece zaman içinde insülin duyarlılığını arttırmaya yardımcı olur. Ayrıca, hepatik glikoz metabolizmasına müdahale ederek hiperglisemiyi şiddetlendirdiği düşünülen açlık glukagon seviyelerini azaltır. Genel olarak, bu değişiklikler tirzepatidin glikoz ve nihayetinde HbA1c seviyeleri üzerinde derin bir etkisi olmasının nedeninin büyük bir parçasıdır [3].

Tirzepatid nasıl çalışır?

Tirzepatid, mide inhibitör polipeptit reseptörünün ve glukagon benzeri peptit-1 reseptörünün çift agonistidir. Bu reseptörlerdeki etkinin, tirzepatidin tip 2 diyabet tedavisi için onaylanmış katı GLP-1 agonistlerinden daha etkili hale getiren sinerjistik etkileri olduğu görülmektedir. Tirzepatidin GIP reseptörü için afinitesi, GLP-1 reseptörüne olan afinitesinden daha büyüktür.

Glikoza bağlı insülinotropik polipeptit olarak da adlandırılan gastrik inhibitör polipeptit, ince bağırsakta doğal olarak sentezlenir. Bu polipeptit, insülin salınımını uyarırken gastrik asit sekresyonunu ve gastrin salınımını inhibe etmek için GIP reseptörüne bağlanır. İkincisi, GIP-R'nin birincil işlevidir ve bir yemekten sonra insülin seviyelerinin artmasının temel nedenidir.

Glukagon benzeri peptit-1 reseptörleri, beta hücrelerinde ve beyindeki nöronlarda bulunur. GIP-R gibi, GLP-1R'nin uyarılması insülin salınımını uyarır. Doğal agonistler arasında glukagon ve GLP1 bulunur, ancak dulaglutid, lityum ve okstomodulin dahil olmak üzere yaklaşık bir düzine sentetik agonisti bağladığı gösterilmiştir. GLP-1R'nin aktivasyonu hem insülin sentezini hem de insülin salınımını arttırır, bu da onu ilaç gelişiminde arzu edilen bir hedef haline getiren faktörler. Beyinde, GLP-1R stimülasyonu iştahı azaltır.

İlginç bir şekilde, GLP-1R'nin stimülasyonunun pankreasta beta hücre yoğunluğunu arttırdığı görülmektedir. GLP-1R stimülasyonu, anti-apoptotik Bcl-2 geninin ekspresyonunu arttırırken, pro-apoptotik Bax ve kaspaz-3 genlerinin ekspresyonunu azaltır. Bu, artmış beta hücresi sağkalımına ve sonuçta artan insülin seviyelerine yol açar [4].

GIPR ve GLP-1R aktivitesi kombinasyonu, tirzepatide katı GLP-1R agonistleri üzerinde bir kenar veren şeydir. Araştırmalar, tirzepatidin GIPR'de GIP ile aynı hareket ettiğini, ancak GLP-1R'de hareket ederken camp üretimini β-arrestin alımı üzerinde desteklediğini gösteriyor. Bu detaylar bir dereceye kadar ezoterik görünebilir, ancak endojen GLP-1'den elde edilen aktivitedeki bu fark, reseptörün fizyolojik içselleştirilmesini artırmadan GLP-1R aktivasyonuna neden gibi görünmektedir. Net sonuç, hem endojen GLP-1 hem de diğer sentetik GLP-1R agonistlerine kıyasla tarazepid ile geliştirilmiş GLP-1R aktivitesidir [5]. Bu hafif değişiklikler, tirzepatidin insülin sekresyonunu büyük ölçüde arttırdığı, tokluk duygularını desteklediği ve yağ dokusunda iltihabı azalttığı anlamına gelir. Bu kombine etkiler onu son derece etkili bir anti-diyabet peptidi haline getirir.

Son olarak, tirzepatid, yağ yakan peptitin toplam seviyelerini yükselterek adiponektin seviyelerini değiştiriyor gibi görünmektedir. Artan adiponektin seviyeleri yağ hücresi farklılaşmasını azaltır ve mitokondriyi daha verimsiz hale getirerek enerji harcamalarını artırır. Bu peptit hormonunun düşük bir seviyesi, tip 2 diyabet, ateroskleroz ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi hastalıklarda rol oynamıştır [6]. Yüksek adiponektin seviyelerinin insülin duyarlılığını arttırdığını belirtmek gerekir, bu nedenle tirzepatidin birkaç mekanizma yoluyla insülin duyarlılığını modüle ettiği görülmektedir.

Tirzepatid ve açlık

Araştırmalar, tirzepatidin, uygulamasının en eski aşamalarında mide boşalmasını geciktirdiğini, ancak taşifilaksi sonucunda etkinin zamanla azaldığını göstermektedir [7]. Bu etkiler, saf GLP-1R agonistleri ile görülenlere benzer, bu da tirzepatidin bu etkisinin GIP aktivitesi tarafından hiç değil, GLP-1 aktivitesi tarafından neredeyse tamamen kontrol edildiğini gösterir.

Peptit dört hafta boyunca düşük bir dozda alınırsa ve daha sonra dozun arttırıldığı takdirde, tirzepatidin mide boşalması üzerindeki etkilerinin uzatılabileceği görülmektedir. Bu aynı zamanda peptitin neden olduğu yan etkileri azaltmaya yardımcı olur ve hastalar için gerçek bir kazan-kazan oluşturur. Gecikmiş mide boşalması, tokluk duygularını artırmaya ve açlığı ve gıda isteklerini azaltmaya yardımcı olabilir. Tirzepatidin glikoz seviyeleri üzerindeki etkileri ile birleştiğinde, bu aslında uzun vadede yeme modellerini değiştirmeye yardımcı olabilir.

Tirzepatid ve ağırlık

Yukarıda belirtildiği gibi, tirzepatid kullanımı altı aylık bir zaman aralığında önemli kilo kaybı ile ilişkilidir. Tirzepatidin degludoc gibi diğer GLP-1 analogları ile karşılaştırılması çarpıcı bir fark gösterir. Tirzepatid zaman içinde kiloda doza bağlı bir azalmaya neden olurken, degludoc ve diğer GLP-1R agonistleri kilo alımına neden olur [12].

Tirzepatid tarafından GIP agonizm nedeninin, peptidin kilo üzerindeki uzun vadeli etkilerinden sorumlu olan şey olduğu görülmektedir. GIP, tirzepatidin adiponektin seviyelerini etkilediği mekanizma olan adipositlerin insülin hassasiyetini doğrudan etkiliyor gibi görünmektedir. Kısacası, tirzepatid, yağ hücrelerinde GIP reseptörlerini aktive eder, bu da daha sonra insülin duyarlılığını arttırır. Bu da, yağ iltihaplanmasında bir azalmanın yanı sıra adiponektin seviyelerinde bir artışa ve ilişkili faydalara yol açar. Ancak bu tüm resim değil.

Araştırmalar, merkezi sinir sistemindeki GIP sinyalinin, gıda alımının azalmasına ve glikoz kullanımı iyileştirmeye yol açan hipotalamik besleme merkezlerini düzenlediğini göstermektedir. Bu da vücut ağırlığının azalmasına yol açar [13]. Bu nedenle, tirzepatidin doğrudan yağ dokusunda adiponektin sinyali ve beyindeki GIPR sinyali yoluyla açlık seviyelerini azaltan CNS değişiklikleri yoluyla ağırlığı etkilediği görülmektedir.

Kaynak:Bilimsel

Tirzepatide ve kalp

Belirtildiği gibi, tirzepatid adiponektin seviyelerini değiştirir. Düşük adiponektin ateroskleroz, obezite ve kalp hastalığı ile ilişkilendirilirken, artan adiponektin seviyeleri tüm bunların azalması ile ilişkilidir. Tip 2 diyabetli insanlarda yapılan araştırmalar, tirzepatidin lipoprotein biyobelirteçlerini iyileştirdiğini, trigliserit seviyelerini, APOC-III ve bir avuç diğer lipoproteinleri düşürdüğünü göstermiştir [8]. Birleştirildiğinde, bu etkiler, yağlağın azalmasının olası bir sonucu olarak kalp hastalığı riskinin azalması anlamına gelir. Araştırmalar, artan adiponektin seviyelerinin HDL seviyelerini arttırırken, her ikisi de daha düşük kalp hastalığı riski ile ilişkili trigliserit seviyelerini azalttığını göstermektedir. Peptit hormonu daha ileri gidiyor gibi görünmektedir, makrofajlardaki çöpçü reseptörlerini azaltır ve kolesterol akışı seviyelerini ateroskleroza karşı büyük ölçüde korumak için arttırır. Adiponektin düzeylerindeki artışlar, gelişmiş beslenme, egzersiz ve bazı lipit düşürücü ilaçların kullanımı ile ilişkilendirilmiştir [9]. Tirzepatidin benzer yararlı etkileri olduğu görülmektedir.

Araştırmalar, GLP-1'in hem hipertansiyon, dislipidemi hem de obezite gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin doğrudan düzenlenmesinde hem de iltihaplanma ve endotelyal hücre disfonksiyonu gibi risk faktörlerinin dolaylı regülasyonunda önemli olduğunu göstermektedir [10]. Önceki etkiler adiponektin ile ilişkili olarak yukarıda ve aşağıda tartışılmaktadır. Bununla birlikte, iltihaplanma ve endotel fonksiyonu üzerindeki etkilere daha doğrudan aracılık ettiği görülmektedir.

Endotel fonksiyonu durumunda, GLP-1 sinyallemesinin kan damarlarının gevşemesine neden olduğu gösterilmiştir. Bu etki, nitrik oksit üreten ve vasküler gevşemeyi indükleyen enzim olan ENOS ekspresyonundan kaynaklanıyor gibi görünmektedir. İlginç bir şekilde, bu etkilerin önceden var olan kardiyovasulcar hastalığı ve diyabet ortamında arttığı görülmektedir [10].

Tabii ki, inflamasyonun ateroskleroz ile doğrudan ilişkili olduğu iyi bilinmektedir. Detaylar hala çözülüyor, ancak GLP-1 sinyallemesi, azaltılmış NF-κB sinyali, MMP-9 aktivitesini azaltma, inhibe edilmiş inflamatuar sitokin sentezini ve enflamatuar makrofaj aktivitesindeki azalma gibi bir avuç mekanizma yoluyla inflamasyonu azalttığı görülmektedir. Dahası, bu etkiler, tirzepatid gibi tek bir GLP-1R agonistinin tek bir dozundan üç ay sonra sürdüğü görülmektedir [10]. Tirzepatid, kalp yetmezliği olan bireyler üzerindeki orta vadeli etkilerini daha da değerlendirmek için bir klinik çalışmaya maruz kalmaktadır [11].

Tirzepatide özeti

Tirzepatid, aynı zamanda glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) işlevselliğine sahip gastrik inhibitör polipeptidinin (GIP) sentetik bir türevidir. Bu kombinasyon tirzepatidin kan şekeri seviyelerini düşürmesine, insülin duyarlılığını artırmasına, tokluk duygularını artırmasına ve kilo kaybını hızlandırmasına izin verir. Tirzepatid, tip 2 diyabetle savaşmak için geliştirildi, ancak ayrıca kardiyovasküler sistemi koruduğu ve güçlü bir kilo verme maddesi olarak işlev gördüğü gösterilmiştir.

Yukarıdaki literatür, Dr. E. Logan, M.D. Dr. E. Logan tarafından araştırıldı, düzenlendi ve organize edildi.Case Western Reserve Üniversitesi Tıp Fakültesive bir B.S. Moleküler biyolojide.

Dr. Kyle SloopEli Lilly'deki Lilly Research Laboratories ve Indianapolis Şirketi Endokrin Keşif Bölümü'nde araştırma danışmanıdır. B.Sc. Indiana Üniversitesi'nden biyoloji alanında bir M.Sc. Northwestern Üniversitesi ve Doktora'dan Biyoteknoloji alanında. Purdue Üniversitesi'nden Moleküler Biyoloji ve Biyokimya. Dr. Sloop’un araştırması, metabolik hastalık için yeni terapötik hedeflere odaklanarak insülin salgısı ve etkisi de dahil olmak üzere glikoz homeostazı kontrol eden moleküler mekanizmaları araştırıyor. Erken ilaç keşfi çabalarına yönelik disiplinlerarası ekiplere liderlik ediyor, teknolojileri mümkün kılan dış şirketlerle ittifak ortaklıkları kurdu ve şu anda GPCR allosterizmi, ligand sapma sinyali ve protein etkileşimi alanları da dahil olmak üzere yüksek değerli hedefler için eylem çalışmaları mekanizmasını keşfetmek için uluslararası araştırmacılarla temel araştırma işbirlikleri oluşturdu. Daha önce Endokrin Derneği Araştırma İşleri Komitesi'nde ve Derneğin Erken Araştırmacılar Çalıştayı ve Erken Kariyer Forumu için öğretim üyesi olarak görev yaptı.

Kyle Sloop, kardiyoganın araştırma ve geliştirilmesinde yer alan önde gelen bilim adamlarından biri olarak atıfta bulunuluyor. Hiçbir şekilde bu doktor/bilim adamı, bu ürünün satın alınmasını, satışını veya kullanımını herhangi bir nedenle desteklemiyor veya savunmuyor. Aralarında ima edilen veya başka türlü bir ilişki veya ilişki yok

Bu web sitesinde verilen tüm makaleler ve ürün bilgileri yalnızca bilgi ve eğitim amaçlıdır.

Bu web sitesinde sunulan ürünler sadece vitro çalışmalar için döşenmiştir. Vücudun dışında in vitro çalışmalar (Latin: camda) yapılır. Bu ürünler ilaç veya ilaç değildir ve herhangi bir tıbbi durum, rahatsızlık veya hastalığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için FDA tarafından onaylanmamıştır. İnsanlara veya hayvanlara her türlü bedensel olarak tanıtılması, yasalarca kesinlikle yasaktır.