SS-31 (Elamipretide) adalah peptida aromatik kecil yang dengan mudah menembus membran sel dan organel. Ini diperkirakan mengganggu produksi spesies oksigen reaktif (ROS atau radikal bebas) dan mempromosikan produksi energi dalam sel dengan menstabilkan enzim kardiolipin dalam mitokondria. Kardiolipin adalah bagian dari membran mitokondria bagian dalam di mana ia bertindak sebagai komponen mendasar dari rantai transportasi elektron, mesin yang digunakan sebagian besar energi untuk fungsi seluler diproduksi.

Disfungsi kardiolipin telah terlibat sebagai berkontribusi pada patologi sejumlah penyakit termasuk penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit hati berlemak non -alkohol, diabetes, gagal jantung, HIV, kanker, sindrom kelelahan kronis, dan banyak lagi. Kardiolipin dianggap sebagai komponen utama miopati mitokondria, yang bukan penyakit tunggal, melainkan sekelompok gangguan neuromuskuler yang disebabkan oleh kerusakan mitokondria. Miopati mitokondria ditandai oleh segala sesuatu mulai dari kelemahan otot dan intoleransi olahraga hingga gagal jantung, kejang, dan demensia. SS-31 adalah peptida pertama yang pernah menjalani uji klinis sebagai pengobatan potensial untuk miopati mitokondria.

Urutan:T-Lister (2,6-DME) -Lys-Phe
Formula Molekul:C₃₂H₄₉N₉HAI₅
Berat molekul:639.8 g/mol
Pubchem CID:11764719
Nomor CAS:736992-21-5
Sinonim:Hunian, MTP-131, Brewing

Peningkatan Mitokondria

Penyakit mitokondria primer (PMD) adalah salah satu kondisi bawaan yang paling umum di dunia. Mereka disebabkan oleh disfungsi dalam peralatan penghasil energi mitokondria. Gejala sangat bervariasi antara bentuk penyakit, tetapi sistem organ yang paling rentan adalah mereka yang memiliki tuntutan energi tinggi (mis. Sistem saraf, jantung, ginjal, dll.). Keterlibatan otot dan intoleransi olahraga hampir universal dalam gangguan mitokondria. Gejala umum termasuk kelelahan mudah, intoleransi olahraga, dan kejang.

PMD, dan penyakit mitokondria secara umum, terutama ditandai oleh gangguan dalam produksi ATP. ATP bertindak sebagai mata uang energi sel dan diperlukan untuk hampir setiap fungsi sel. Menstabilkan produksi ATP dalam pengaturan penyakit mitokondria telah lama menjadi tujuan profesi medis. Dengan pengembangan SS-31, tujuan itu mungkin final telah direalisasikan.

Bukti pertama bahwa SS-31 dapat mengembalikan produksi energi dalam PMD berasal dari penelitian pada hewan. Dalam penelitian itu, tikus yang menderita cedera iskemia-perfusi (penyebab non-genetik penyakit mitokondria) dari ginjal diberikan SS-31. Struktur ginjal yang dilindungi peptida, mempercepat pemulihan produksi ATP, dan mengurangi kematian sel dan nekrosis di dalam ginjal [1]. Studi selanjutnya pada tikus menunjukkan bahwa SS-31 berinteraksi dengan kardiolipin dalam membran mitokondria dalam dan mengungkapkan bahwa peptida dapat mengurangi gejala penyakit mitokondria terlepas dari etiologi. Ada juga bukti bahwa itu dapat meningkatkan disfungsi mitokondria yang dihasilkan dari usia [2] - [4]. Dari temuan ini, relatif sederhana untuk meyakinkan FDA untuk memberikan status obat yatim piatu ke SS-31 dan membuka jalan menuju uji klinis.

Dalam uji coba fase II pada manusia, SS-31 meningkatkan kinerja olahraga setelah hanya 5 hari perawatan dan tidak menunjukkan masalah keamanan atau efek samping yang menonjol [5]. Sayangnya, uji coba Fase III gagal menghasilkan bukti yang meyakinkan tentang utilitas klinis SS-31 [6]. Yang mengatakan, ada alasan bagus untuk percaya bahwa titik akhir percobaan tidak sesuai dan bahwa pekerjaan tambahan akan mengakibatkan peptida disetujui untuk pengobatan kondisi mitokondria tertentu. Menurut Dr. Bruce Cohen, Direktur Pusat Ilmu Pengetahuan Neurodevelopment di Rumah Sakit Anak Akron, hasil untuk uji klinis Fase II sebelumnya sangat menggembirakan dan jadi ini bukan saatnya untuk menyerah. Sebaliknya, ia mencatat, SS-31 harus memacu minat pada bidang khusus ini dan membawa penelitian farmasi besar lainnya ke meja [7]. Tampaknya itu sudah terjadi sebagai perusahaan yang pertama kali membawa SS-31 ke uji klinis berencana untuk maju dengan uji turunan SS-31 serta uji coba yang menyelidiki titik akhir lain untuk pengobatan SS-31 [6].

Sampai sekarang, SS-31 sedang diuji dalam sejumlah penyakit manusia yang berbeda dan di bawah sejumlah model percobaan yang berbeda. Peptida dianggap aman untuk digunakan pada manusia, sehingga juga dapat diresepkan oleh dokter di bawah pengecualian perawatan penuh kasih kepada pasien yang tidak memiliki pilihan perawatan lain. Peptida kemungkinan akan menjadi bagian dari perawatan medis arus utama untuk sejumlah kondisi dalam waktu dekat, tetapi bahkan sekarang tersedia untuk orang -orang yang membutuhkannya sementara pekerjaan uji klinis sedang berlangsung.

Iskemia

Mungkin aplikasi sekunder SS-31 yang paling menarik adalah dalam pengobatan gagal jantung. Telah lama diketahui bahwa gagal jantung menyebabkan perubahan negatif pada fungsi mitokondria dan bahwa perubahan ini, dalam semacam siklus destruktif, menyebabkan gagal jantung memburuk. Penelitian dalam jaringan jantung manusia yang diobati dengan SS-31 menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam fluks oksigen mitokondria dan aktivitas komponen spesifik yang terlibat dalam produksi ATP. Studi khusus ini dilakukan dengan cara yang menghalangi restrukturisasi kardiolipin, bagaimanapun, menunjukkan bahwa SS-31 mungkin memiliki mekanisme aksi kedua pada fungsi mitokondria yang perlu dieksplorasi [4]. Temuan ini sebenarnya telah direplikasi dalam sejumlah studi penelitian, memperkuat gagasan bahwa SS-31 tidak hanya berguna untuk memulihkan produksi ATP melalui interaksi kardiolipin. Peptida secara aktif diselidiki karena kemampuannya untuk mengubah produksi spesies oksigen reaktif dan meningkatkan fungsi mitokondria dalam situasi penggunaan akut dan kronis.

Studi pada anjing, misalnya, menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan SS-31 dapat meningkatkan fungsi ventrikel kiri dalam pengaturan gagal jantung lanjut. Ukuran respirasi mitokondria dan sintesis ATP maksimum berkorelasi dengan baik dalam penelitian ini dengan peningkatan keseluruhan fungsi ventrikel kiri yang menyiratkan bahwa SS-31 dapat menjadi pengobatan jangka panjang yang efektif untuk meningkatkan dinamika energi dan mengurangi remodeling jantung pada gagal jantung lanjut [8].

Uji coba yang mengeksplorasi penggunaan SS-31 dalam peningkatan infark miokard ST-segmen (serangan jantung) menemukan bahwa peptida dapat secara drastis mengurangi kadar HTRA2. HTRA2 adalah ukuran apoptosis kardiomiosit. Hasil ini menunjukkan bahwa SS-31 mungkin berguna dalam konteks serangan jantung akut untuk mengurangi tingkat cedera dan melestarikan jaringan jantung [9].

Salah satu peran terapi yang ditargetkan mitokondria dalam gagal jantung:

Diabetes

Diabetes, sementara tampaknya disebabkan oleh ketidakcukupan sederhana dalam sekresi atau fungsi insulin, adalah kondisi kompleks dengan manifestasi patofisiologis berganda. Dalam beberapa tahun terakhir, ada minat yang meningkat dalam peran penurunan mitokondria dalam patogenesis penyakit, terutama pada diabetes tipe 2. Mengobati disfungsi mitokondria dengan demikian akan menjadi cara untuk memperbaiki beberapa konsekuensi jangka panjang dari diabetes seperti kerusakan oksidatif pada pembuluh kecil. Dalam sebuah studi pada manusia yang diberikan SS-31, penurunan nyata dalam produksi spesies oksigen reaktif diamati. Ini menunjukkan bahwa SS-31 dapat membantu mengurangi kerusakan oksidatif yang biasanya menyertai disfungsi mitokondria dan karenanya dapat memperlambat atau menghentikan perkembangan penyakit mikrovaskular pada diabetes tipe 2. Hipotesis ini selanjutnya dikonfirmasi oleh temuan, dalam penelitian yang sama, bahwa SS-31 meningkatkan tingkat SIRT1. Tingkat SIRT1 telah dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas insulin dan berkurangnya peradangan pada diabetes tipe 2 [10].

Mengurangi peradangan

Tema di seluruh bagian di atas adalah peradangan dan kemampuan SS-31 untuk menguranginya. Secara khusus, SS-31 tampaknya menjadi pengatur kuat spesies oksigen reaktif (radikal bebas) dan dengan demikian membantu mengurangi stres oksidatif serius yang muncul dari penyakit jangka panjang seperti diabetes, penyakit jantung, dan banyak lagi. Penelitian dalam kultur sel menunjukkan bahwa SS-31 mengurangi peradangan dan stres oksidatif dengan mengurangi ekspresi FIS1 [11]. FIS1 adalah protein mitokondria yang penting untuk pertumbuhan dan pembagian mitokondria. Peningkatan kadar FIS1 telah diamati pada sejumlah penyakit neurodegeneratif serta berbagai kanker dan dianggap sebagai bukti pembagian mitokondria disfungsional sekunder akibat disfungsi dan peradangan.

Ada juga bukti yang baik dari model tikus untuk menunjukkan bahwa SS-31 mengurangi kadar sitokin inflamasi CD-36, mengurangi ekspresi MNSOD yang diaktifkan, menekan fungsi NADPH oksidase, dan menghambat NF-kappaB p65 [12]. Semua ini adalah penanda stres oksidatif tinggi, sehingga mengurangi kadarnya menunjukkan penurunan produksi radikal bebas dan status inflamasi yang lebih baik dalam sel. Ekspresi NF-kappaB, khususnya, sangat terkait dengan peradangan seluler dan aktif secara kronis pada sejumlah penyakit radang seperti rheumatoid arthritis dan penyakit radang usus. Dengan SS-31, mitokondria tidak menjalani aktivasi inflammasome, yang berarti mereka tidak mengonversi dari produksi primer ATP menjadi memproduksi ROS terutama.

Aktivasi inflammasome dihindari dan fungsi mitokondria normal dipertahankan dalam pengaturan administrasi SS-31:

Ringkasan SS-31

Meskipun SS-31 awalnya menarik karena dianggap mengatur fungsi mitokondria dalam pengaturan penyakit mitokondria, ada juga bukti yang baik bahwa peptida dapat mengatur peradangan yang diinduksi mitokondria. Ada banyak minat aktif dalam menggunakan SS-31 untuk meningkatkan fungsi mitokondria dan dengan demikian produksi energi secara keseluruhan melalui sintesis ATP. Meskipun uji coba fase III awal tidak berhasil, diperkirakan bahwa ini mungkin lebih merupakan hasil dari titik akhir yang diukur sebagai lawan dari kegagalan peptida yang sebenarnya memiliki efek apa pun. Saat ini ada uji coba fase II yang sedang berlangsung dan uji coba fase III yang direncanakan untuk menguji SS-31 di berbagai negara penyakit yang berbeda dan dengan berbagai ukuran hasil yang berbeda. SS-31 mungkin sangat memberikan kunci untuk memahami disfungsi mitokondria pada berbagai penyakit dan dengan demikian terbukti berguna dalam merancang perawatan lanjutan untuk penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit jantung, diabetes, penyakit ginjal, dan banyak lagi.