SS-31（Elamipretide）は、細胞およびオルガネラ膜を簡単に浸透させる小さな芳香族ペプチドです。これは、ミトコンンドリア内の酵素カーディオリピンを安定化することにより、細胞の活性酸素種（ROSまたはフリーラジカル）の産生を妨害し、細胞のエネルギー産生を促進すると考えられています。カーディオリピンは、電子輸送鎖の基本成分として機能する内部ミトコンドリア膜の一部であり、細胞機能に最もエネルギーが必要とする機械が生成されます。

カーディオリピンの機能障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝疾患、糖尿病、心不全、HIV、がん、癌、慢性疲労症候群など、多くの疾患の病理に寄与するとして関与しています。カーディオリピンは、単一の疾患ではなく、ミトコンドリアの損傷によって引き起こされる神経筋障害のグループであるミトコンドリアミオパシーの主要な要素であると考えられています。ミトコンドリアミオパシーは、筋肉の脱力や運動不耐性から心不全、発作、認知症まで、あらゆるものによって特徴付けられます。 SS-31は、ミトコンドリアミオパシーの潜在的な治療法として臨床試験を受けた最初のペプチドです。

順序：T-Lister（2,6-DME）-Lys-Phe
分子式：c₃₂h₄₉n₉o₅
分子量：639.8 g/mol
Pubchem cid：11764719
CAS番号：736992-21-5
同義語：住宅、MTP-131、醸造

ミトコンドリアの改善

原発性ミトコンドリア疾患（PMD）は、世界で最も一般的な相続条件の1つです。それらは、ミトコンドリアのエネルギー生産装置の機能障害によって引き起こされます。症状は疾患の形態によって大きく異なりますが、最も感受性のある臓器系は、エネルギー需要が高いもの（神経系、心臓、腎臓など）です。筋肉の関与と運動不耐性は、ミトコンドリア障害ではほぼ普遍的です。一般的な症状には、簡単な疲労、運動不耐性、発作が含まれます。

PMD、および一般的なミトコンドリア疾患は、主にATPの生産の障害によって特徴付けられます。 ATPはセルのエネルギー通貨として機能し、ほぼすべてのセル機能に必要です。ミトコンドリア疾患の設定でのATP生産を安定化することは、長い間医療専門家の目標でした。 SS-31の開発により、その目標が最終的に実現された可能性があります。

SS-31がPMDのエネルギー生産を回復できる最初の証拠は、動物研究から来ました。その研究では、腎臓の虚血灌流障害（ミトコンドリア疾患の非遺伝的原因）に苦しんでいたラットにSS-31が投与されました。ペプチドは腎臓の構造を保護し、ATP産生の回復を促進し、腎臓内の細胞死と壊死の減少を減少させた[1]。マウスでのその後の研究は、SS-31が内膜膜のカーディオリピンと相互作用し、ペプチドが病因に関係なくミトコンドリア疾患の症状を軽減できることを明らかにしたことが示されました。また、年齢[2] - [4]に起因するミトコンドリア機能障害を改善できるという証拠もあります。これらの発見から、FDAにSS-31にOrphan Drugの状態を付与し、臨床試験への道を開くよう説得することは比較的簡単でした。

ヒトのフェーズII試験では、SS-31はわずか5日間の治療後に運動能力を向上させ、安全性の懸念や顕著な副作用を示さなかった[5]。残念ながら、第III相試験では、SS-31の臨床的有用性の説得力のある証拠を生成できませんでした[6]。とはいえ、試験のエンドポイントは単に適切ではないと信じる正当な理由があり、追加の作業により、特定のミトコンドリア条件の治療のためにペプチドが承認されることになると信じる正当な理由があります。アクロン小児病院の神経発達科学センターのディレクターであるブルース・コーエン博士によると、以前のフェーズII臨床試験の結果は非常に勇気づけられたため、あきらめる時はありません。むしろ、SS-31はこの特定の分野への関心を促し、他の大きなファーマの研究をテーブルにもたらすべきだと彼は指摘します[7]。 SS-31を最初に臨床試験に導いた会社が、SS-31の誘導体の試験とSS-31治療の他のエンドポイントを調査する試験で前進することを計画しているため、すでに起こっているようです[6]。

現在のところ、SS-31は多くの異なるヒト疾患および多くの異なる試験モデルでテストされています。ペプチドは人間で安全に使用できると考えられているため、他の治療選択肢がない患者に対する思いやりのあるケアの例外の下で医師によって処方されることもあります。ペプチドは、近い将来、多くの条件の主流の医療の一部になる可能性がありますが、今でも臨床試験作業が進行中にそれを必要とする人々が利用できます。

虚血

おそらく、SS-31の最も説得力のある二次応用は、心不全の治療にあるのでしょう。心不全はミトコンドリアの機能に負の変化を引き起こし、これらの変化が一種の破壊的なサイクルで心不全を悪化させることが長い間知られています。 SS-31で治療されたヒト心臓組織の研究は、ミトコンドリア酸素フラックスの大幅な改善とATPの生産に関与する特定の成分の活性を示しています。この特定の研究は、カーディオリピンの再構築を排除する方法で実施されましたが、SS-31には、探求する必要があるミトコンドリア機能に対する2番目の作用メカニズムがあることを示唆しています[4]。この発見は実際に多くの調査研究で再現されており、SS-31はカーディオリピンの相互作用を介してATP生産を復元するのに役立つだけではないという考えを強化しています。ペプチドは、活性酸素種の産生を変化させ、急性および慢性の両方の使用状況でミトコンドリア機能を改善する能力について積極的に調査されています。

たとえば、犬の研究は、SS-31による慢性治療が進行心不全の設定で左心室機能を改善できることを示しています。この研究では、ミトコンドリアの呼吸と最大ATP合成の測定は、左心室機能の全体的な改善とよく相関していました。これは、SS-31がエネルギーダイナミクスを改善し、進行性心不全における心臓リモデリングを減らすための効果的な長期治療である可能性があることを意味します[8]。

STセグメント上昇心筋梗塞（心臓発作）でのSS-31の使用を調査する試験では、ペプチドがHTRA2のレベルを大幅に低下させることがわかりました。 HTRA2は、心筋細胞アポトーシスの尺度です。これらの結果は、SS-31が、損傷の程度を減らし、心臓組織を保存するために急性心臓発作の文脈で有用である可能性があることを示唆しています[9]。

心不全におけるミトコンドリア標的療法の1つの役割：

糖尿病

糖尿病は、インスリン分泌または機能における単純な不十分さによって一見引き起こされますが、複数の病態生理学的症状を伴う複雑な状態です。近年、疾患の病因、特に2型糖尿病におけるミトコンドリア障害の役割に関心が高まっています。したがって、ミトコンドリア機能障害の治療は、小さな血管への酸化的損傷などの糖尿病の長期的な結果のいくつかを改善する方法です。 SS-31を考慮した人間の研究では、活性酸素種の産生の著しい減少が観察されました。これは、SS-31がミトコンドリア機能障害に通常伴う酸化的損傷を減らすのに役立つことを示唆しているため、2型糖尿病の微小血管疾患の進行を遅くまたは停止する可能性があります。この仮説は、同じ研究で、SS-31がSIRT1のレベルを増加させるという発見によってさらに確認されています。 SIRT1レベルは、2型糖尿病のインスリン感受性の改善と炎症の減少に関連しています[10]。

炎症を軽減します

上記のセクション全体のテーマは、炎症とSS-31がそれを減らす能力です。特に、SS-31は反応性酸素種（フリーラジカル）の強力な調節因子であると思われるため、糖尿病、心臓病などの長期疾患から生じる深刻な酸化ストレスを減らすのに役立ちます。細胞培養の研究は、SS-31がFis1の発現を減らすことにより炎症と酸化ストレスを減らすことを示唆しています[11]。 Fis1は、ミトコンドリアの成長と分裂にとって重要なミトコンドリアタンパク質です。 FIS1のレベルの上昇は、さまざまな癌だけでなく、多くの神経変性疾患で観察されており、機能不全や炎症に続発する機能不全のミトコンドリア師団の証拠であると考えられています。

SS-31が炎症性サイトカインCD-36のレベルを低下させ、活性化されたMNSODの発現を減らし、NADPHオキシダーゼ機能を抑制し、NF-Kappab P65を阻害することを示すマウスモデルからの良い証拠もあります[12]。これらはすべて高酸化ストレスのマーカーであるため、レベルを下げることは、フリーラジカル産生の減少と細胞の炎症状態の改善を示しています。特に、NF-Kappabの発現は細胞炎症と大きく関連しており、関節リウマチや炎症性腸疾患などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性があります。 SS-31では、ミトコンドリアはインフラマソームの活性化を受けません。つまり、ATPの一次生産から主にROSを生成するように変換しません。

インフラマソームの活性化は回避され、SS-31投与の設定では正常なミトコンドリア機能が保存されます。

SS-31要約

SS-31は、ミトコンドリア疾患の環境でミトコンドリア機能を調節すると考えられているため、元々関心がありましたが、ペプチドがミトコンドリア誘発性炎症を調節できるという良い証拠もあります。 SS-31を使用してミトコンドリア機能を改善し、ATP合成を介したエネルギーの全体的な生成に多くの積極的な関心があります。初期フェーズIIIの試験は成功していませんでしたが、これはペプチドが効果を発揮する真の故障とは対照的に測定されたエンドポイントの結果である可能性があると考えられています。現在、さまざまな異なる疾患状態でSS-31をテストし、さまざまな異なる結果測定を行うための、進行中の第II相試験と計画III試験があります。 SS-31は、さまざまな疾患におけるミトコンドリア機能障害を理解するための鍵を非常によく提供する可能性があり、したがって、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、糖尿病、腎臓病などの高度な治療を設計するのに役立つ可能性があります。