SS-31 (Elamipretide)은 세포와 소기관 막을 쉽게 침투하는 작은 방향족 펩티드이며, 반응성 산소 종 (ROS 또는 자유 라디칼)의 생산을 방해하고 미토콘드리아 내에서 효소 카디 올리핀을 안정화시켜 세포에서 에너지 생산을 촉진하는 것으로 생각된다. Cardiolipin은 내부 미토콘드리아 막의 일부이며, 전자 수송 체인의 기본 성분으로 작용하는데, 이는 세포 기능에 대한 대부분의 에너지가 생성되는 기계입니다.

Cardiolipin의 기능 장애는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 비 알코올성 지방 간 질환, 당뇨병, 심장 실패, HIV, 암, 만성 피로 증후군 등 여러 질병의 병리에 기여하는 것으로 관련되어 있습니다. Cardiolipin은 단일 질환이 아니라 미토콘드리아 손상으로 인한 신경 근육 장애 그룹 인 미토콘드리아 근병증의 주요 성분으로 여겨집니다. 미토콘드리아 근병증은 근육 약화와 운동 편협에서 심부전, 발작 및 치매에 이르기까지 모든 것을 특징으로합니다. SS-31은 미토콘드리아 근병증에 대한 잠재적 치료로서 임상 시험을 겪은 최초의 펩티드이다.

순서:T- 리스터 (2,6-DME) -Lys-Phe
분자식 :기음₃₂시간₄₉N₉영형₅
분자량 :639.8 g/mol
Pubchem CID :11764719
CAS 번호 :736992-21-5
동의어 :주거, MTP-131, 양조

미토콘드리아 개선

1 차 미토콘드리아 질환 (PMD)은 세계에서 가장 흔한 유전 조건 중 하나입니다. 그것들은 미토콘드리아의 에너지 생성 장치에서 기능 장애로 인해 발생합니다. 증상은 질병의 형태마다 크게 다르지만, 가장 민감한 장기 시스템은 에너지 수요가 높은 기관 시스템 (예 : 신경계, 심장, 신장 등)입니다. 근육 관련 및 운동 편협은 미토콘드리아 장애에서 거의 보편적입니다. 일반적인 증상으로는 피로의 쉬운 피로, 운동 편협 및 발작이 포함됩니다.

일반적으로 PMD 및 미토콘드리아 질환은 주로 ATP 생산의 교란으로 특징 지어집니다. ATP는 셀의 에너지 통화 역할을하며 거의 모든 셀 기능에 필요합니다. 미토콘드리아 질환의 설정에서 ATP 생산을 안정화시키는 것은 오랫동안 의료 직업의 목표였습니다. SS-31의 개발로 인해 그 목표는 최종적으로 실현 될 수 있습니다.

SS-31이 PMD에서 에너지 생산을 회복시킬 수 있다는 첫 번째 증거는 동물 연구에서 나왔습니다. 이 연구에서, 신장의 허혈-관절 손상 (미토콘드리아 질환의 비 유전자 원인)을 겪은 쥐에게 SS-31이 제공되었다. 펩티드는 신장 구조를 보호하고, ATP 생산의 회복을 가속화했으며, 신장 내에서 세포 사멸 및 괴사를 감소시켰다 [1]. 마우스에서의 후속 연구에 따르면 SS-31이 내부 미토콘드리아 막에서 Cardiolipin과 상호 작용하여 펩티드가 병인에 관계없이 미토콘드리아 질환의 증상을 감소시킬 수 있음을 보여 주었다. 또한 연령 [2] - [4]에서 발생하는 미토콘드리아 기능 장애를 개선 할 수 있다는 증거도 있습니다. 이러한 결과로부터, FDA가 SS-31에 고아 약물 상태를 부여하고 임상 시험의 길을 열도록 설득하는 것은 비교적 간단했다.

인간의 2 상 시험에서, SS-31은 단 5 일의 치료 후 운동 성능을 증가 시켰으며 안전 문제 나 눈에 띄는 부작용을 보이지 않았다 [5]. 불행하게도, III 상 시험은 SS-31의 임상 적 유용성에 대한 설득력있는 증거를 만들지 못했습니다 [6]. 즉, 시험 종점이 단순히 적절하지 않았으며 추가적인 작업이 특정 미토콘드리아 조건의 치료를 위해 펩티드가 승인 될 것이라고 믿을만한 충분한 이유가 있습니다. Akron Children 's Hospital의 Neurodevelopment Science Center 이사 인 Bruce Cohen 박사에 따르면, 이전 2 단계 임상 시험의 결과는 매우 고무적 이었으므로 포기해야 할 시간이 아닙니다. 오히려, 그는 SS-31 이이 특정 영역에 대한 관심을 박탈하고 다른 큰 제약 연구를 표에 가져와야한다고 지적했다 [7]. 임상 시험에 처음으로 SS-31을 가져온 회사로서 이미 SS-31의 미분 시험과 SS-31 치료에 대한 다른 종점 조사를 수행하는 시험을 진행할 계획 인 것으로 보인다 [6].

현재 SS-31은 다수의 다른 인간 질병과 다수의 다른 시험 모델에서 테스트되고 있습니다. 펩티드는 인간에게 사용하기에 안전한 것으로 간주되므로 다른 치료 옵션이없는 환자에게 자비로운 치료 예외를 제외하고 의사가 처방 할 수도 있습니다. 펩티드는 가까운 시일 내에 여러 조건에 대한 주류 의료의 일부가 될 것이지만, 지금도 임상 시험 작업이 진행되는 동안 필요한 사람들에게도 이용 가능합니다.

국소 빈혈

아마도 SS-31의 가장 매력적인 2 차 적용은 심부전 치료에있을 것입니다. 심부전은 미토콘드리아의 기능에 부정적인 변화를 일으키고 이러한 변화는 일종의 파괴적인주기에서 심부전이 악화되는 것으로 알려져 있습니다. SS-31로 처리 된 인간 심장 조직의 연구는 미토콘드리아 산소 플럭스의 상당한 개선 및 ATP 생산에 관여하는 특정 성분의 활성을 크게 개선 함을 보여준다. 그러나이 특정 연구는 카디 올리핀 구조 조정을 배제하는 방식으로 수행되었지만, SS-31은 미토콘드리아 기능에 대한 두 번째 작용 메커니즘을 가질 수 있음을 시사했다 [4]. 이 발견은 실제로 많은 연구 연구에서 복제되었으며, SS-31이 Cardiolipin 상호 작용을 통해 ATP 생산을 복원하는 데 유용하지 않다는 아이디어를 강화했습니다. 펩티드는 반응성 산소 종의 생성을 변화시키고 급성 및 만성 사용 상황에서 미토콘드리아 기능을 개선하는 능력에 대해 활발하게 조사되고있다.

예를 들어, 개에 대한 연구는 SS-31 로의 만성 치료가 진행된 심부전의 설정에서 좌심실 기능을 향상시킬 수 있음을 보여줍니다. 미토콘드리아 호흡 및 최대 ATP 합성의 측정은이 연구에서 SS-31이 에너지 역학을 개선하고 진행된 심부전에서 심장 리모델링을 감소시키는 효과적인 장기 치료가 될 수 있음을 암시하는 좌심실 기능의 전반적인 개선과 잘 상관 관계가 있었다 [8].

ST- 세그먼트 상승 심근 경색 (심장 마비)에서 SS-31의 사용을 탐구하는 시험은 펩티드가 HTRA2의 수준을 크게 감소시킬 수 있음을 발견했다. Htra2는 심근 세포 아 pop 토 시스의 척도이다. 이 결과는 SS-31이 급성 심장 마비의 맥락에서 부상의 정도를 줄이고 심장 조직을 보존 할 수 있음을 시사한다 [9].

심부전에서 미토콘드리아 표적 치료의 한 가지 역할 :

당뇨병

당뇨병은 인슐린 분비 또는 기능의 단순한 부적합으로 인한 것처럼 보이지만 여러 병리 생리 학적 증상을 가진 복잡한 상태입니다. 최근에, 질병의 발병 기전, 특히 제 2 형 당뇨병에서 미토콘드리아 손상의 역할에 대한 관심이 높아지고있다. 따라서 미토콘드리아 기능 장애를 치료하는 것은 작은 혈관에 대한 산화 적 손상과 같은 당뇨병의 장기적인 결과를 개선하는 방법이 될 것입니다. SS-31이 제공된 인간의 연구에서, 반응성 산소 종의 생산이 현저히 감소하는 것이 관찰되었다. 이것은 SS-31이 일반적으로 미토콘드리아 기능 장애와 함께 산화 손상을 줄이는 데 도움이 될 수 있으며, 따라서 제 2 형 당뇨병에서 미세 혈관 질환의 진행을 느리게 또는 중단시킬 수 있음을 시사한다. 이 가설은 같은 연구에서 SS-31이 SIRT1의 수준을 증가 시킨다는 결과에 의해 추가로 확인된다. SIRT1 수준은 제 2 형 당뇨병의 개선 된 인슐린 감도 및 염증 감소와 관련이있다 [10].

염증을 줄입니다

위의 섹션 전체에서 주제는 염증과 SS-31의 능력을 줄이는 능력입니다. 특히, SS-31은 반응성 산소 종 (자유 라디칼)의 강력한 조절제 인 것으로 보이므로 당뇨병, 심장병 등과 같은 장기 질환으로 인한 심각한 산화 스트레스를 줄이는 데 도움이됩니다. 세포 배양에 대한 연구에 따르면 SS-31은 FIS1의 발현을 감소시킴으로써 염증과 산화 스트레스를 감소 시킨다고 제안한다 [11]. FIS1은 미토콘드리아 성장 및 분열에 중요한 미토콘드리아 단백질입니다. 다수의 신경 퇴행성 질환과 다양한 암에서 FIS1의 높은 수준이 관찰되었으며, 기능 장애 및 염증에 이차적 인 기능 장애 미토콘드리아 분할의 증거로 생각된다.

SS-31이 염증성 사이토 카인 CD-36의 수준을 감소시키고, 활성화 된 MNSOD의 발현을 감소시키고, NADPH 산화 효소 기능을 억제하며, NF-KAPPAB P65를 억제한다는 것을 보여주는 마우스 모델의 좋은 증거도있다 [12]. 이들 모두는 산화 스트레스가 높은 마커이므로, 수준을 줄이는 것은 자유 라디칼 생성 감소와 세포에서 염증 상태가 향상되었음을 나타냅니다. 특히 NF-KappAB 발현은 세포 염증과 크게 관련이 있으며 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 다수의 염증성 질환에서 만성적으로 활성입니다. SS-31의 경우, 미토콘드리아는 염증성 활성화를 겪지 않으며, 이는 ATP의 1 차 생산에서 주로 ROS 생산으로 전환하지 않는다고 말합니다.

염증성 활성화는 피하고 SS-31 투여의 설정에서 정상적인 미토콘드리아 기능이 보존된다 :

SS-31 요약

SS-31은 원래 미토콘드리아 질환의 설정에서 미토콘드리아 기능을 조절하는 것으로 생각되기 때문에 원래 관심이 있었지만, 펩티드가 미토콘드리아-유도 염증을 조절할 수 있다는 좋은 증거도있다. 미토콘드리아 기능을 개선하기 위해 SS-31을 사용하여 ATP 합성을 통한 에너지의 전반적인 생산에 많은 관심이 있습니다. 초기 III 시험은 성공하지 못했지만, 펩티드가 어떤 영향을 미치지 않는 진정한 실패와 반대로 측정 된 종말점의 결과 일 수 있다고 생각된다. 현재 다양한 질병 상태에서 SS-31을 테스트하기 위해 진행중인 II 상 시험 및 계획된 III 단계 시험이 있습니다. SS-31은 다양한 질병에서 미토콘드리아 기능 장애를 이해하는 열쇠를 잘 제공 할 수 있으므로 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 심장병, 당뇨병, 신장 질환 등에 대한 고급 치료법을 설계하는 데 유용 할 수 있습니다.