SS-31 (elamipretide) เป็นเปปไทด์อะโรมาติกขนาดเล็กที่แทรกซึมเข้าสู่เยื่อหุ้มเซลล์และออร์แกเนลล์ได้ง่าย คิดว่าจะรบกวนการผลิตออกซิเจนที่ทําปฏิกิริยา (ROS หรืออนุมูลอิสระ) และส่งเสริมการผลิตพลังงานในเซลล์โดยการรักษาเสถียรภาพของเอนไซม์คาร์ดิโอลิปินภายในไมโทคอนเดรีย คาร์ดิโอลิปินเป็นส่วนหนึ่งของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียด้านในซึ่งทําหน้าที่เป็นส่วนประกอบพื้นฐานของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนซึ่งเป็นเครื่องจักรที่ใช้ในการผลิตพลังงานส่วนใหญ่ที่จําเป็นสําหรับการทํางานของเซลล์

Dysfunction of cardiolipin has been implicated as contributing to the pathology of a number of diseases including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, nonalcoholic fatty liver disease, diabetes, heart failure, HIV, cancer, chronic fatigue syndrome, and more. Cardiolipin is thought to be a major component of mitochondrial myopathy, which isn’t a single disease but rather is a group of neuromuscular disorders caused by damage to mitochondria. Mitochondrial myopathy is characterized by everything from muscle weakness and exercise intolerance to heart failure, seizures, and dementia. SS-31 is the first peptide to ever undergo clinical trials as a potential treatment for mitochondrial myopathy.

อนุกรม:D-Arg-Tyr(2,6-diMe)-Lys-Phe
สูตรโมเลกุล:C₃₂H₄₉N₉O₅
น้ําหนักโมเลกุล:639.8 g/mol
PubChem ซีดี:11764719
หมายเลข CAS:736992-21-5
คําพ้องความหมาย:elamipretide, MTP-131, Bendavia

Mitochondria Improvement

Primary mitochondrial diseases (PMDs) are among the most common inherited conditions in the world. They are caused by dysfunction in the energy-producing apparatus of mitochondria. Symptoms vary greatly between forms of the disease, but the most susceptible organ systems are those with high energy demands (e.g. nervous system, heart, kidney, etc.). Muscle involvement and exercise intolerance are almost universal in mitochondrial disorders. Common symptoms include easy fatigue, exercise intolerance, and seizures.

PMDs, and mitochondrial diseases in general, are primarily characterized by disturbances in the production of ATP. ATP acts as the energy currency of the cell and is necessary to almost every cell function. Stabilizing ATP production in the setting of mitochondrial disease has long been a goal of the medical profession. With the development of SS-31, that goal may final have been realized.

The first evidence that SS-31 could restore energy production in PMDs came from animal studies. In that research, rats who had suffered ischemia-perfusion injury (a non-genetic cause of mitochondrial disease) of the kidney were given SS-31. The peptide protected kidney structure, accelerated recovery of ATP production, and reduced cell death and necrosis within the kidney[1]. Subsequent studies in mice showed that SS-31 interacted with cardiolipin in the inner mitochondria membrane and revealed that the peptide could reduce symptoms of mitochondrial disease regardless of etiology. There is also evidence that it can improve mitochondrial dysfunction that results from age[2]–[4]. From these findings, it was relatively simple to convince the FDA to grant orphan drug status to SS-31 and pave the way to clinical trials.

In phase II trials in humans, SS-31 increased exercise performance after just 5 days of treatment and showed no safety concerns or prominent side effects[5]. Unfortunately, phase III trials failed to produce convincing evidence of SS-31’s clinical utility[6]. That said, there is good reason to believe that the trial endpoints simply weren’t appropriate and that additional work will result in the peptide being approved for the treatment of certain mitochondrial conditions. According to Dr. Bruce Cohen, director of the Neurodevelopment Science Center at Akron Children’s Hospital, the results for prior phase II clinical trials were very encouraging and so it is not time to give up. Rather, he notes, SS-31 should spur interest in this particular area and bring other big pharma research to the table[7]. It appears that that is already happening as the company that first brought SS-31 to clinical trials is planning to move forward with trials of a derivative of SS-31 as well as trials investigating other endpoints for SS-31 treatment[6].

As of right now, SS-31 is being tested in a number of different human diseases and under a number of different trial models. The peptide is considered safe to use in humans, so it can also be prescribed by doctors under compassionate care exceptions to patients who have no other treatment options. The peptide will likely become part of mainstream medical care for a number of conditions in the near future, but even now it is available to people who need it while clinical trial work is ongoing.

Ischemia

Perhaps the most compelling secondary application of SS-31 is in the treatment of heart failure. It has long been known that heart failure causes negative changes to the function of mitochondria and that these changes, in a kind of destructive cycle, cause heart failure to worsen. Research in human heart tissue treated with SS-31 shows significant improvements in mitochondrial oxygen flux and activity of specific components involved in the production of ATP. This particular study was carried out in a manner that precluded cardiolipin restructuring, however, suggesting that SS-31 may have a second mechanism of action on mitochondrial function that needs to be explored[4]. This finding has actually been replicated in a number of research studies, strengthening the idea that SS-31 is not just useful for restoring ATP production via cardiolipin interaction. The peptide is actively being investigated for its ability to alter the production of reactive oxygen species and improve mitochondrial function in both acute and chronic use situations.

ตัวอย่างเช่น การศึกษาในสุนัขแสดงให้เห็นว่าการรักษาเรื้อรังด้วย SS-31 สามารถปรับปรุงการทํางานของหัวใจห้องล่างซ้ายในภาวะหัวใจล้มเหลวขั้นสูง การวัดการหายใจของไมโทคอนเดรียและการสังเคราะห์ ATP สูงสุดมีความสัมพันธ์ที่ดีในการศึกษานี้กับการปรับปรุงโดยรวมของการทํางานของหัวใจห้องล่างซ้าย ซึ่งหมายความว่า SS-31 อาจเป็นการรักษาระยะยาวที่มีประสิทธิภาพในการปรับปรุงพลวัตของพลังงานและลดการสร้างหัวใจใหม่ในภาวะหัวใจล้มเหลวขั้นสูง[8]

Trials exploring the use of SS-31 in ST-segment elevation myocardial infarction (heart attack) found that the peptide can drastically reduce levels of HtrA2. HtrA2 is a measure of cardiomyocyte apoptosis. These results suggest that SS-31 may be useful in the context of acute heart attack to reduce the extent of injury and preserve cardiac tissue[9].

One role of mitochondrial-targeted therapy in heart failure:

Diabetes

โรคเบาหวานแม้ว่าจะดูเหมือนจะเกิดจากความไม่เพียงพอในการหลั่งอินซูลินหรือการทํางาน แต่ก็เป็นภาวะที่ซับซ้อนโดยมีอาการทางพยาธิสรีรวิทยาหลายอย่าง ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีความสนใจเพิ่มขึ้นในบทบาทของความบกพร่องของไมโทคอนเดรียในการเกิดโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรคเบาหวานประเภท 2 การรักษาความผิดปกติของไมโทคอนเดรียจึงเป็นวิธีปรับปรุงผลที่ตามมาในระยะยาวของโรคเบาหวาน เช่น ความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อหลอดเลือดขนาดเล็ก ในการศึกษาในมนุษย์ที่ได้รับ SS-31 พบว่าการผลิตออกซิเจนที่ทําปฏิกิริยาลดลงอย่างเห็นได้ชัด นี่แสดงให้เห็นว่า SS-31 สามารถช่วยลดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่มักมาพร้อมกับความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย และอาจชะลอหรือหยุดการลุกลามของโรคหลอดเลือดขนาดเล็กในโรคเบาหวานประเภท 2 สมมติฐานนี้ได้รับการยืนยันเพิ่มเติมจากการค้นพบในการศึกษาเดียวกันว่า SS-31 เพิ่มระดับ SIRT1 ระดับ SIRT1 สัมพันธ์กับความไวของอินซูลินที่ดีขึ้นและลดการอักเสบในโรคเบาหวานประเภท 2[10]

Reduces Inflammation

ธีมตลอดส่วนข้างต้นคือการอักเสบและความสามารถของ SS-31 ในการลดการอักเสบ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง SS-31 ดูเหมือนจะเป็นตัวควบคุมที่มีศักยภาพของออกซิเจนที่ทําปฏิกิริยา (อนุมูลอิสระ) และช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ร้ายแรงที่เกิดจากการเจ็บป่วยในระยะยาว เช่น เบาหวาน โรคหัวใจ และอื่นๆ การวิจัยในการเพาะเลี้ยงเซลล์ชี้ให้เห็นว่า SS-31 ช่วยลดการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยการลดการแสดงออกของ FIS1[11] FIS1 เป็นโปรตีนไมโทคอนเดรียที่มีความสําคัญต่อการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของไมโทคอนเดรีย ระดับ FIS1 ที่สูงขึ้นพบได้ในโรคระบบประสาทหลายชนิด เช่นเดียวกับมะเร็งหลายชนิด และคิดว่าเป็นหลักฐานของการแบ่งไมโทคอนเดรียที่ผิดปกติรองจากความผิดปกติและการอักเสบ

นอกจากนี้ยังมีหลักฐานที่ดีจากแบบจําลองเมาส์ที่แสดงให้เห็นว่า SS-31 ลดระดับของไซโตไคน์ CD-36 ที่อักเสบ ลดการแสดงออกของ MnSOD ที่เปิดใช้งาน ยับยั้งการทํางานของ NADPH oxidase และยับยั้ง NF-kappaB p65[12] ทั้งหมดนี้เป็นตัวบ่งชี้ของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันสูง ดังนั้นการลดระดับจึงบ่งชี้ถึงการผลิตอนุมูลอิสระที่ลดลงและสถานะการอักเสบในเซลล์ที่ดีขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งการแสดงออกของ NF-kappaB มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับการอักเสบของเซลล์และทํางานเรื้อรังในโรคอักเสบหลายชนิดเช่นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคลําไส้อักเสบ ด้วย SS-31 ไมโทคอนเดรียจะไม่ผ่านการกระตุ้นการอักเสบ ซึ่งกล่าวคือพวกมันไม่เปลี่ยนจากการผลิต ATP หลักเป็นการผลิต ROS เป็นหลัก

หลีกเลี่ยงการกระตุ้นการอักเสบและการทํางานของไมโทคอนเดรียตามปกติจะถูกเก็บรักษาไว้ในการตั้งค่าของการบริหาร SS-31:

สรุป SS-31

แม้ว่าเดิมที SS-31 จะเป็นที่สนใจเพราะคิดว่าสามารถควบคุมการทํางานของไมโทคอนเดรียในสภาพแวดล้อมของโรคไมโทคอนเดรีย แต่ก็มีหลักฐานที่ดีว่าเปปไทด์สามารถควบคุมการอักเสบที่เกิดจากไมโทคอนเดรียได้ มีความสนใจอย่างมากในการใช้ SS-31 เพื่อปรับปรุงการทํางานของไมโทคอนเดรีย และด้วยเหตุนี้การผลิตพลังงานโดยรวมผ่านการสังเคราะห์ ATP แม้ว่าการทดลองระยะที่ 3 เบื้องต้นจะไม่ประสบความสําเร็จ แต่ก็คิดว่านี่อาจเป็นผลมาจากจุดสิ้นสุดที่วัดได้มากกว่าความล้มเหลวที่แท้จริงของเปปไทด์ที่จะมีผลใดๆ ปัจจุบันมีการทดลองระยะที่ 2 ที่กําลังดําเนินอยู่และการทดลองระยะที่ 3 ที่วางแผนไว้เพื่อทดสอบ SS-31 ในสภาวะโรคต่างๆ และด้วยการวัดผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน SS-31 อาจเป็นกุญแจสําคัญในการทําความเข้าใจความผิดปกติของไมโทคอนเดรียในโรคต่างๆ และอาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์ในการออกแบบการรักษาขั้นสูงสําหรับโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคหัวใจ เบาหวาน โรคไต และอื่นๆ