SS-31 (elamipretid), hücre ve organel membranlara kolayca nüfuz eden küçük, aromatik bir peptittir. Reaktif oksijen türlerinin (ROS veya serbest radikaller) üretimine müdahale ettiği ve enzim kardiyolipin'i mitokondri içindeki enzim kardiyolipin stabilize ederek enerji üretimini teşvik ettiği düşünülmektedir. Kardiyolipin, elektron taşıma zincirinin temel bir bileşeni olarak hareket ettiği iç mitokondriyal membranın bir parçasıdır, en çok enerjinin hücresel işlevsellik ihtiyacının üretildiği makine.

Kardiyolipinin disfonksiyonu, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı, diyabet, kalp yetmezliği, HIV, kanser, kronik yağlı sendrom ve daha fazlası gibi bir dizi hastalığın patolojisine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Kardiyolipinin, mitokondriyal miyopatinin önemli bir bileşeni olduğu düşünülmektedir, bu da tek bir hastalık değil, daha ziyade mitokondri hasarından kaynaklanan bir grup nöromüsküler bozukluktur. Mitokondriyal miyopati, kas zayıflığı ve egzersiz intoleransından kalp yetmezliği, nöbetler ve demansa kadar her şeyle karakterizedir. SS-31, mitokondriyal miyopati için potansiyel bir tedavi olarak klinik çalışmalara giren ilk peptittir.

Sekans:T-Lister (2,6-dme) -lys-phe
Moleküler Formül:C₃₂H₄₉N₉O₅
Moleküler ağırlık:639.8 g/mol
Pubchem CID:11764719
CAS Numarası:736992-21-5
Eş anlamlılar:Konut, MTP-131, Brewing

Mitokondri gelişimi

Birincil mitokondriyal hastalıklar (PMD'ler) dünyanın en yaygın kalıtsal koşulları arasındadır. Bunlara mitokondrinin enerji üreten cihazındaki işlev bozukluğu neden olur. Semptomlar hastalığın formları arasında büyük farklılıklar gösterir, ancak en duyarlı organ sistemleri yüksek enerji taleplerine sahip olanlardır (örneğin sinir sistemi, kalp, böbrek vb.). Mitokondriyal bozukluklarda kas tutulumu ve egzersiz intoleransı neredeyse evrenseldir. Yaygın semptomlar kolay yorgunluk, egzersiz intoleransı ve nöbetleri içerir.

PMD'ler ve genel olarak mitokondriyal hastalıklar, öncelikle ATP üretimindeki bozukluklar ile karakterizedir. ATP, hücrenin enerji para birimi olarak işlev görür ve hemen hemen her hücre işlevi için gereklidir. Mitokondriyal hastalık ortamında ATP üretiminin stabilize edilmesi uzun zamandır tıp mesleğinin hedefi olmuştur. SS-31'in gelişimi ile bu hedef kesin olarak gerçekleşebilir.

SS-31'in PMD'lerde enerji üretimini geri yükleyebileceğine dair ilk kanıt hayvan çalışmalarından geldi. Bu araştırmada, böbreğin iskemi-perfüzyon hasarı (mitokondriyal hastalığın genetik olmayan bir nedeni) olan sıçanlara SS-31 verildi. Peptidi korumalı böbrek yapısı, ATP üretiminin hızlandırılmış iyileşmesi ve böbrek içindeki hücre ölümü ve nekrozu azalmıştır [1]. Farelerde sonraki çalışmalar, SS-31'in iç mitokondri membranında kardiyolipin ile etkileşime girdiğini ve peptidin etiyolojiye bakılmaksızın mitokondriyal hastalık semptomlarını azaltabileceğini gösterdi. Ayrıca, yaştan kaynaklanan mitokondriyal disfonksiyonu iyileştirebileceğine dair kanıtlar da vardır [2] - [4]. Bu bulgulardan, FDA'yı yetim ilaç statüsünü SS-31'e vermeye ve klinik çalışmalara yol açmaya ikna etmek nispeten basitti.

İnsanlarda Faz II çalışmalarında, SS-31 sadece 5 günlük tedaviden sonra egzersiz performansını arttırdı ve güvenlik endişeleri veya belirgin yan etkiler göstermedi [5]. Ne yazık ki, Faz III denemeleri SS-31’in klinik fayda olduğuna dair ikna edici kanıtlar üretememiştir [6]. Bununla birlikte, deneme uç noktalarının uygun olmadığına ve ek çalışmanın bazı mitokondriyal koşulların tedavisi için peptidin onaylanmasına neden olacağına inanmak için iyi bir neden vardır. Akron Çocuk Hastanesi Nörogelişim Bilim Merkezi Direktörü Dr. Bruce Cohen'e göre, önceki Faz II klinik çalışmalarının sonuçları çok cesaret vericiydi ve bu yüzden pes etme zamanı değil. Aksine, SS-31'in bu bölgeye ilgi göstermesi ve diğer büyük ilaç araştırmalarını masaya getirmesi gerektiğini belirtiyor [7]. Klinik çalışmalara ilk olarak SS-31'i getiren şirketin zaten SS-31 türevinin denemeleri ve SS-31 tedavisi için diğer uç noktaları araştıran denemelerle ilerlemeyi planladığı görülmektedir [6].

Şu an itibariyle, SS-31 bir dizi farklı insan hastalıkında ve bir dizi farklı deneme modeli altında test edilmektedir. Peptidin insanlarda kullanımı güvenli olduğu düşünülmektedir, bu nedenle başka tedavi seçeneği olmayan hastalara şefkatli bakım istisnaları altında doktorlar tarafından da reçete edilebilir. Peptit muhtemelen yakın gelecekte bir dizi koşul için ana tıbbi bakımın bir parçası haline gelecektir, ancak şimdi bile klinik araştırma çalışması devam ederken buna ihtiyaç duyan insanlar için kullanılabilir.

İskemi

Belki de SS-31'in en zorlayıcı ikincil uygulaması kalp yetmezliğinin tedavisindedir. Kalp yetmezliğinin mitokondrinin işlevinde olumsuz değişikliklere neden olduğu ve bu değişikliklerin bir tür yıkıcı döngüde kalp yetmezliğinin kötüleşmesine neden olduğu uzun zamandır bilinmektedir. SS-31 ile tedavi edilen insan kalp dokusunda yapılan araştırmalar, mitokondriyal oksijen akışında önemli gelişmeler ve ATP üretiminde yer alan spesifik bileşenlerin aktivitesinde önemli gelişmeler göstermektedir. Bu özel çalışma, kardiyolipin yeniden yapılandırmasını engelleyecek şekilde gerçekleştirilmiştir, ancak SS-31'in mitokondriyal fonksiyon üzerinde araştırılması gereken ikinci bir etki mekanizmasına sahip olabileceğini düşündürmektedir [4]. Bu bulgu aslında bir dizi araştırma çalışmasında çoğaltılmıştır ve SS-31'in sadece kardiyolipin etkileşimi yoluyla ATP üretimini geri yüklemek için yararlı olmadığı fikrini güçlendirmiştir. Peptit, reaktif oksijen türlerinin üretimini değiştirme ve hem akut hem de kronik kullanım durumlarında mitokondriyal fonksiyonu iyileştirme yeteneği açısından aktif olarak araştırılmaktadır.

Örneğin köpeklerdeki çalışmalar, SS-31 ile kronik tedavinin, ileri kalp yetmezliği ortamında sol ventrikül fonksiyonunu iyileştirebileceğini göstermektedir. Mitokondriyal solunum ve maksimum ATP sentezinin ölçümleri, bu çalışmada iyi korelasyon gösterdi, sol ventrikül fonksiyonundaki genel iyileşme, SS-31'in enerji dinamiklerini iyileştirmek ve ileri kalp yetmezliğinde kardiyak yeniden modellemeyi azaltmak için etkili bir uzun süreli tedavi olabileceğini ima etmiştir [8].

ST segment yüksekliği miyokard enfarktüsünde (kalp krizi) SS-31 kullanımını araştıran çalışmalar, peptidin HTRA2 seviyelerini önemli ölçüde azaltabileceğini bulmuştur. HTRA2, kardiyomiyosit apoptozunun bir ölçüsüdür. Bu sonuçlar, SS-31'in yaralanma derecesini azaltmak ve kardiyak dokuyu korumak için akut kalp krizi bağlamında yararlı olabileceğini düşündürmektedir [9].

Kalp yetmezliğinde mitokondriyal hedefli tedavinin bir rolü:

Diyabet

Diyabet, görünüşte insülin sekresyonunda veya fonksiyonunda basit bir yetersizlikten kaynaklanırken, çoklu patofizyolojik belirtilere sahip karmaşık bir durumdur. Son yıllarda, özellikle tip 2 diyabette, hastalığın patogenezinde mitokondriyal bozukluğun rolüne artan ilgi görülmüştür. Bu nedenle mitokondriyal disfonksiyonun tedavisi, küçük damarlara oksidatif hasar gibi diyabetin uzun vadeli sonuçlarını iyileştirmenin bir yolu olacaktır. SS-31 verilen insanlarda yapılan bir çalışmada, reaktif oksijen türlerinin üretiminde belirgin bir azalma gözlendi. Bu, SS-31'in genellikle mitokondriyal disfonksiyona eşlik eden ve bu nedenle tip 2 diyabette mikrovasküler hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilecek veya durdurabilecek oksidatif hasarı azaltmaya yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Bu hipotez ayrıca, aynı çalışmada SS-31'in artmış SIRT1 seviyeleri olduğunu bulma ile doğrulanmıştır. SIRT1 seviyeleri, gelişmiş insülin duyarlılığı ve tip 2 diyabette azalmış inflamasyon ile ilişkilendirilmiştir [10].

İltihabı azaltır

Yukarıdaki bölümler boyunca bir tema iltihap ve SS-31'in onu azaltma yeteneğidir. Özellikle, SS-31 reaktif oksijen türlerinin (serbest radikaller) güçlü bir regülatörü gibi görünmektedir ve bu nedenle diyabet, kalp hastalığı ve daha fazlası gibi uzun süreli hastalıktan kaynaklanan ciddi oksidatif stresi azaltmaya yardımcı olur. Hücre kültürlerinde yapılan araştırmalar, SS-31'in FIS1 ekspresyonunu azaltarak iltihabı ve oksidatif stresi azalttığını göstermektedir [11]. FIS1, mitokondriyal büyüme ve bölünme için önemli olan mitokondriyal bir proteindir. Bir dizi nörodejeneratif hastalık ve çeşitli kanserlerde yüksek FIS1 seviyeleri gözlenmiştir ve disfonksiyon ve iltihaplanmaya ikincil disfonksiyonel mitokondriyal bölünmenin kanıtı olduğu düşünülmektedir.

Fare modellerinden, SS-31'in enflamatuar sitokin CD-36 seviyelerini azalttığını, aktifleştirilmiş MNSOD ekspresyonunu azalttığını, NADPH oksidaz fonksiyonunu baskıladığını ve NF-kappaB P65'i inhibe ettiğini göstermek için iyi kanıtlar vardır [12]. Bunların hepsi yüksek oksidatif stresin belirteçleridir, bu nedenle seviyelerini azaltmak, serbest radikal üretimin azaldığını ve hücredeki gelişmiş bir enflamatuar durumun göstergesidir. Özellikle NF-kappaB ekspresyonu, hücresel inflamasyon ile büyük ölçüde ilişkilidir ve romatoid artrit ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi bir dizi enflamatuar hastalıkta kronik olarak aktiftir. SS-31 ile mitokondri, ATP'nin birincil üretiminden öncelikle ROS üretmeye dönüşmedikleri, yani iltihap aktivasyonuna uğramaz.

Enflamomom aktivasyonundan kaçınılır ve SS-31 uygulamasının ayarında normal mitokondriyal fonksiyon korunur:

SS-31 özeti

SS-31 orijinal olarak ilgi çekici olsa da, mitokondriyal hastalık ortamında mitokondriyal fonksiyonu düzenlediği düşünülse de, peptidin mitokondri ile indüklenen inflamasyonu düzenleyebileceğine dair iyi kanıtlar da vardır. Mitokondriyal fonksiyonu geliştirmek ve dolayısıyla ATP sentezi yoluyla genel enerji üretimini geliştirmek için SS-31'i kullanmaya çok fazla ilgi vardır. İlk Faz III denemeleri başarılı olmasa da, bunun peptidin herhangi bir etkisi olmamasının aksine ölçülen uç noktaların daha fazla bir sonucu olabileceği düşünülmektedir. Şu anda, çeşitli farklı hastalık durumlarında ve çeşitli farklı sonuç ölçütlerinde SS-31'i test etmek için devam eden Faz II çalışmaları ve planlanan Faz III çalışmalar bulunmaktadır. SS-31, çeşitli hastalıklarda mitokondriyal disfonksiyonun anlaşılmasının anahtarı sağlayabilir ve bu nedenle Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, kalp hastalığı, diyabet, böbrek hastalığı ve daha fazlası için ileri tedavilerin tasarlanmasında yararlı olabilir.