La tirzepatida es un análogo sintético del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) que se desarrolló por su capacidad para estimular la liberación de insulina y así abordar tanto la diabetes tipo 2 como la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Compuesta por 39 aminoácidos, la tirzepatida, relativamente grande, estimula la liberación de insulina del páncreas uniéndose a los receptores GIP y GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón). Tomada durante períodos de tiempo más prolongados, la tirzepatida también aumenta los niveles de adiponectina hasta en un 26% [1]. Las investigaciones muestran que la tirzepatida reduce la sensación de hambre, reduce los niveles de insulina y aumenta la sensibilidad a la insulina. En conjunto, estos efectos causan una pérdida de peso significativa de 11 kg (25 lbs), mejoran la tolerancia a la glucosa, disminuyen el tejido graso (adiposo) y reducen el riesgo cardiovascular.

Amino Acid Sequence: YE-Aib-GTFTSDYSI-Aib-LDKIAQ ^{(C20 fatty acid)} AFVQWLIAGGPSSGAPPPS   Note: Aib is a non-coded (non-proteinogenic) amino acid – H₂HC(CH)₃)₂^–COOH Molecular Formula: C₂₂₅h₃₄₈norte₄₈oh₆₈ Molecular Weight: 4813,527 g/mol PubChem CID: 156588324 CAS Number: 2023788-19-2 Synonyms: P1206, LY3298176 Source: PubChem

En pocas palabras, la tirzepatida aumenta la liberación de insulina del páncreas, lo que resulta en un mejor control de la glucosa. Las investigaciones muestran que, en personas con diabetes tipo 2, Tirzepatida disminuye los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) en un 2.4% después de seis meses. El péptido también parece ayudar en la pérdida de peso, mostrando una relación dependiente de la dosis y ayudando a las personas a perder hasta 11 kg (25 libras) durante seis meses[1], [2]. Sin embargo, no es solo que la tirzepatida aumente la liberación de insulina. Las investigaciones sugieren que el péptido en realidad mejora la función de las células beta pancreáticas, las células que producen y liberan insulina. Los estudios sugieren que la tirzepatida puede hacer que las células beta sean más efectivas en el procesamiento de la insulina, lo que conduce no solo a aumentos en los niveles de insulina en el torrente sanguíneo, sino también a una disminución del estrés en las propias células beta. Esto, a su vez, puede ayudar a retrasar la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2. Sin embargo, las investigaciones muestran que la tirzepatida no solo aumenta los niveles de insulina al azar. Parece hacerlo solo en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en la sangre. Durante el ayuno, la tirzepatida en realidad disminuye los niveles de insulina y, por lo tanto, ayuda a aumentar la sensibilidad a la insulina con el tiempo. También disminuye los niveles de glucagón en ayunas, que se cree que exacerban la hiperglucemia al interferir con el metabolismo hepático de la glucosa. En general, estos cambios son una gran parte de la razón por la que la tirzepatida tiene un profundo efecto sobre la glucosa y, en última instancia, los niveles de HbA1c[3].

¿Cómo actúa la tirzepatida?

La tirzepatida es un agonista dual del receptor polipeptídico inhibidor gástrico y del receptor del péptido-1 similar al glucagón. La acción sobre estos receptores parece tener efectos sinérgicos que hacen que la tirzepatida sea más eficaz que los agonistas estrictos de GLP-1 que ya están aprobados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La afinidad de Tirzepatida por el receptor GIP es mayor que su afinidad por el receptor GLP-1. El polipéptido inhibidor gástrico, que también se conoce como polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, se sintetiza naturalmente en el intestino delgado. Este polipéptido se une al receptor GIP para inhibir la secreción de ácido gástrico y la liberación de gastrina, al tiempo que estimula la liberación de insulina. Esta última es la función principal de GIP-R y es la razón principal por la que los niveles de insulina aumentan después de una comida. Los receptores del péptido-1 similar al glucagón se encuentran en las células beta, así como en las neuronas del cerebro. Al igual que GIP-R, la estimulación de GLP-1R estimula la liberación de insulina. Los agonistas naturales incluyen glucagón y GLP1, pero también se ha demostrado que se une a casi una docena de agonistas sintéticos, incluidos dulaglutida, litio y oxintomodulina. La activación de GLP-1R aumenta tanto la síntesis de insulina como la liberación de insulina, factores que lo han convertido en un objetivo deseable en el desarrollo de fármacos. En el cerebro, la estimulación con GLP-1R reduce el apetito. Curiosamente, la estimulación de GLP-1R parece aumentar la densidad de células beta en el páncreas. La estimulación de GLP-1R aumenta la expresión del gen antiapoptótico bcl-2 mientras reduce la expresión de los genes proapoptóticos bax y caspasa-3. Esto conduce a una mayor supervivencia de las células beta y, en última instancia, a un aumento de los niveles de insulina[4]. La combinación de la actividad de GIPR y GLP-1R es lo que le da a Tirzepatida una ventaja sobre los agonistas estrictos de GLP-1R. La investigación muestra que la tirzepatida actúa de manera idéntica a GIP en el GIPR, pero favorece la producción de cAMP sobre el reclutamiento de β arrestina cuando actúa en el GLP-1R. Estos detalles pueden parecer esotéricos hasta cierto punto, pero esta diferencia en la actividad del GLP-1 endógeno parece causar la activación del GLP-1R sin aumentar la internalización fisiológica del receptor. El resultado neto es una mayor actividad de GLP-1R con tarazepide en comparación con el GLP-1 endógeno y otros agonistas sintéticos de GLP-1R [5]. Estas ligeras alteraciones significan que la tirzepatida aumenta drásticamente la secreción de insulina, promueve la sensación de saciedad y reduce la inflamación en el tejido adiposo. Estos efectos combinados lo convierten en un péptido antidiabético altamente eficaz. Finalmente, la tirzepatida parece alterar los niveles de adiponectina, elevando los niveles generales del péptido quemagrasas. El aumento de los niveles de adiponectina reduce la diferenciación de las células grasas y aumenta el gasto de energía al hacer que las mitocondrias sean más ineficientes. Un nivel bajo de esta hormona peptídica se ha implicado en enfermedades como la diabetes tipo 2, la aterosclerosis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico[6]. Vale la pena señalar que los niveles elevados de adiponectina elevan la sensibilidad a la insulina, por lo que parecería que la tirzepatida modula la sensibilidad a la insulina a través de varios mecanismos.

Tirzepatida y el hambre

Las investigaciones demuestran que la tirzepatida retrasa el vaciado gástrico durante las primeras fases de su administración, pero que el efecto disminuye con el tiempo como consecuencia de la taquifilaxia[7]. Estos efectos son similares a los observados con los agonistas puros de GLP-1R, lo que indica que esta acción de Tirzepatida está casi completamente controlada por su actividad GLP-1 y en absoluto por su actividad GIP. Parece que los efectos de la tirzepatida sobre el vaciamiento gástrico pueden prolongarse si el péptido se toma en una dosis baja durante cuatro semanas y luego se aumenta la dosis. Esto también ayuda a mitigar los efectos secundarios causados por el péptido y crea un verdadero beneficio mutuo para los pacientes. El retraso en el vaciado gástrico puede ayudar a aumentar la sensación de saciedad y reducir el hambre, así como los antojos de alimentos. Combinado con los efectos que la tirzepatida tiene sobre los niveles de glucosa, esto puede ayudar a alterar los patrones de alimentación a largo plazo.

Tirzepatida y peso

Como se señaló anteriormente, el uso de tirzepatida se asocia con una pérdida de peso sustancial durante un intervalo de tiempo de seis meses. Una comparación de Tirzepatida con otros análogos de GLP-1, como degludoc, indica una diferencia sorprendente. Mientras que la tirzepatida provoca una disminución de peso dependiente de la dosis con el tiempo, el degludoc y otros agonistas del GLP-1R provocan un aumento de peso[12]. Parece que el agonismo de GIP causado por Tirzepatida es lo responsable de los efectos a largo plazo del péptido sobre el peso. El GIP parece tener un impacto directo en la sensibilidad a la insulina de los adipocitos, que es probablemente el mecanismo por el cual la tirzepatida afecta los niveles de adiponectina. En resumen, la tirzepatida activa los receptores GIP en las células grasas, lo que a su vez conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina. Esto, a su vez, conduce a una reducción de la inflamación adiposa, así como a un aumento de los niveles de adiponectina y los beneficios asociados. Sin embargo, este no es el panorama completo. La investigación muestra que la señalización de GIP en el sistema nervioso central regula los centros de alimentación hipotalámicos, lo que conduce a una disminución de la ingesta de alimentos y un mejor manejo de la glucosa. Esto, a su vez, conduce a una disminución del peso corporal[13]. Por lo tanto, parece que la tirzepatida afecta el peso a través de la señalización de adiponectina directamente en el tejido adiposo y a través de alteraciones del SNC que reducen los niveles de hambre a través de la señalización GIPR en el cerebro. Source: Ciencia Directa

Tirzepatida y el corazón

Como se ha señalado, la tirzepatida altera los niveles de adiponectina. Los niveles bajos de adiponectina se han asociado con la aterosclerosis, la obesidad y las enfermedades cardíacas, mientras que el aumento de los niveles de adiponectina se ha asociado con una disminución del riesgo de todas estas cosas. La investigación en humanos con diabetes tipo 2 ha demostrado que la tirzepatida mejora los biomarcadores de lipoproteínas, reduciendo los niveles de triglicéridos, apoC-III y un puñado de otras lipoproteínas[8]. Combinados, estos efectos significan un menor riesgo de enfermedad cardíaca como resultado probable de la disminución de la adiposidad. Las investigaciones muestran que el aumento de los niveles de adiponectina aumenta los niveles de HDL y disminuye los niveles de triglicéridos, los cuales se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardíaca. Sin embargo, la hormona peptídica parece ir más allá, reduciendo los receptores eliminadores en los macrófagos y aumentando los niveles de flujo de colesterol para proteger en gran medida contra la aterosclerosis. Los aumentos en los niveles de adiponectina se han asociado con una mejor nutrición, ejercicio y el uso de ciertos medicamentos hipolipemiantes[9]. Parece que la tirzepatida tiene efectos beneficiosos similares. Las investigaciones demuestran que el GLP-1 es importante tanto en la regulación directa de factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión, la dislipidemia y la obesidad, como en la regulación indirecta de factores de riesgo como la inflamación y la disfunción de las células endoteliales[10]. Los efectos anteriores se discuten arriba y abajo en relación con la adiponectina. Sin embargo, los efectos sobre la inflamación y la función endotelial parecen estar mediados de manera más directa. En el caso de la función endotelial, se ha demostrado que la señalización de GLP-1 induce la relajación de los vasos sanguíneos, lo que conduce a una disminución de la presión arterial y una mayor perfusión de órganos terminales. Este efecto parece ser el resultado de una mayor expresión de eNOS, la enzima que genera óxido nítrico e induce la relajación vascular. Curiosamente, estos efectos parecen potenciarse en el contexto de la enfermedad cardiovascular preexistente y la diabetes[10]. Por supuesto, es bien sabido que la inflamación está directamente relacionada con la aterosclerosis. Los detalles aún se están elaborando, pero la señalización de GLP-1 parece disminuir la inflamación a través de un puñado de mecanismos, incluida la reducción de la señalización de NF-κB, la disminución de la actividad de MMP-9, la inhibida de la síntesis de citoquinas inflamatorias y la disminución de la actividad inflamatoria de los macrófagos. Es más, estos efectos parecen durar hasta tres meses después de una dosis única de un agonista del GLP-1R como la tirzepatida[10]. La tirzepatida se está sometiendo a un ensayo clínico para evaluar más a fondo sus efectos a medio plazo en personas con insuficiencia cardíaca[11].

Resumen de tirzepatida

La tirzepatida es un derivado sintético del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) que también tiene funcionalidad simultánea del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Esta combinación permite que la tirzepatida reduzca los niveles de glucosa en sangre, aumente la sensibilidad a la insulina, aumente la sensación de saciedad y acelere la pérdida de peso. La tirzepatida se desarrolló para combatir la diabetes tipo 2, pero también se ha demostrado que protege el sistema cardiovascular y actúa como un potente agente para perder peso.

The above literature was researched, edited and organized by Dr. E. Logan, M.D. Dr. E. Logan holds a doctorate degree from Case Western Reserve University School of Medicine and a B.S. in molecular biology.

Dr. Kyle Balandro is a Research Advisor in the Endocrine Discovery Division of Lilly Research Laboratories at Eli Lilly and Company in Indianapolis. He received a B.Sc. in biology from Indiana University, a M.Sc. in biotechnology from Northwestern University, and the Ph.D. in molecular biology and biochemistry from Purdue University. Dr. Sloop’s research investigates molecular mechanisms that control glucose homeostasis, including insulin secretion and action, with a focus on novel therapeutic targets for metabolic disease. He leads interdisciplinary teams on early drug discovery effort, has formed alliance partnerships with external companies specialized in enabling technologies, and currently has established basic research collaborations with international investigators to explore mechanism of action studies for high value targets, including the areas of GPCR allosterism, ligand bias signaling, and protein-protein interaction. He previously served on the Research Affairs Committee of the Endocrine Society and as faculty for the Society’s Early Investigators Workshop and Early Career Forum. Dr. Kyle Sloop is being referenced as one of the leading scientists involved in the research and development of Cardiogen. In no way is this doctor/scientist endorsing or advocating the purchase, sale, or use of this product for any reason. There is no affiliation or relationship, implied or otherwise, between

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