Тирзепатид — это синтетический аналог желудочного ингибирующего полипептида (ГИП), который был разработан благодаря его способности стимулировать высвобождение инсулина и, таким образом, лечить как диабет 2 типа, так и неалкогольную жировую болезнь печени. Относительно крупный тирзепатид, состоящий из 39 аминокислот, стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы путем связывания с рецепторами GIP и GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1). При более длительном приеме тирзепатид также увеличивает уровень адипонектина на целых 26% [1]. Исследования показывают, что Тирзепатид уменьшает чувство голода, снижает уровень инсулина и повышает чувствительность к инсулину. В совокупности эти эффекты приводят к значительной потере веса на 11 кг (25 фунтов), улучшению толерантности к глюкозе, уменьшению жировой ткани и снижению сердечно-сосудистого риска.

Amino Acid Sequence: ЙЕ-Аиб-GTFTSDYSI-Аиб-LDKIAQ ^{(C20 fatty acid)} АФВКВЛИАГГПССГАПППС   Note: Aib is a non-coded (non-proteinogenic) amino acid – H₂H-C(CH₃)₂^–COOH Molecular Formula: С₂₂₅ЧАС₃₄₈Н₄₈О₆₈ Molecular Weight: 4813,527 г/моль PubChem CID: 156588324 CAS Number: 2023788-19-2 Synonyms: P1206, LY3298176 Source: PubChem

Проще говоря, тирзепатид увеличивает высвобождение инсулина из поджелудочной железы, что приводит к улучшению контроля глюкозы. Исследования показывают, что у людей с диабетом 2 типа тирзепатид снижает уровень гемоглобина A1c (HbA1c) на 2,4% через шесть месяцев. Пептид также, по-видимому, помогает в потере веса, демонстрируя дозозависимую связь и помогая людям сбросить до 11 кг (25 фунтов) в течение шести месяцев. Однако дело не только в том, что тирзепатид увеличивает высвобождение инсулина. Исследования показывают, что пептид на самом деле улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, клеток, которые производят и выделяют инсулин. Исследования показывают, что тирзепатид может фактически сделать бета-клетки более эффективными в переработке инсулина, что приводит не только к повышению уровня инсулина в кровотоке, но и к снижению стресса для самих бета-клеток. Это, в свою очередь, может помочь замедлить прогрессирующий характер диабета 2 типа. Исследования показывают, что тирзепатид не просто повышает уровень инсулина случайным образом. По-видимому, это происходит только в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Во время голодания тирзепатид фактически снижает уровень инсулина и, таким образом, помогает со временем повысить чувствительность к инсулину. Он также снижает уровень глюкагона натощак, который, как считается, усугубляет гипергликемию, вмешиваясь в метаболизм глюкозы в печени. В целом, эти изменения являются важной частью причины, по которой тирзепатид оказывает глубокое влияние на уровень глюкозы и, в конечном счете, на уровень HbA1c [3].

Как действует Тирзепатид?

Тирзепатид является двойным агонистом желудочного ингибирующего полипептидного рецептора и рецептора глюкагоноподобного пептида-1. Действие на эти рецепторы, по-видимому, имеет синергетические эффекты, которые делают тирзепатид более эффективным, чем строгие агонисты GLP-1, которые уже одобрены для лечения диабета 2 типа. Сродство тирзепатида к рецептору GIP больше, чем его сродство к рецептору GLP-1. Желудочный ингибиторный полипептид, который также относят к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду, синтезируется естественным образом в тонком кишечнике. Этот полипептид связывается с рецептором GIP, подавляя секрецию желудочной кислоты и высвобождение гастрина, стимулируя при этом высвобождение инсулина. Последнее является основной функцией GIP-R и основной причиной повышения уровня инсулина после приема пищи. Рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 обнаружены на бета-клетках, а также в нейронах мозга. Как и GIP-R, стимуляция GLP-1R стимулирует высвобождение инсулина. К природным агонистам относятся глюкагон и GLP1, но также было показано, что он связывает почти дюжину синтетических агонистов, включая дулаглутид, литий и оксинтомодулин. Активация GLP-1R увеличивает как синтез инсулина, так и высвобождение инсулина, факторы, которые сделали его желанной мишенью при разработке лекарств. В головном мозге стимуляция GLP-1R снижает аппетит. Интересно, что стимуляция GLP-1R, по-видимому, увеличивает плотность бета-клеток в поджелудочной железе. Стимуляция GLP-1R увеличивает экспрессию антиапоптотического гена bcl-2 при одновременном снижении экспрессии проапоптотических генов bax и каспазы-3. Это приводит к повышению выживаемости бета-клеток и, в конечном счете, к повышению уровня инсулина [4]. Комбинация активности GIPR и GLP-1R дает тирзепатиду преимущество перед строгими агонистами GLP-1R. Исследования показывают, что тирзепатид действует идентично GIP в GIPR, но при воздействии на GLP-1R предпочтение отдается продукции цАМФ, а не β-арестину. Эти детали могут показаться в некоторой степени эзотерическими, но эта разница в активности от эндогенного GLP-1, по-видимому, вызывает активацию GLP-1R без увеличения физиологической интернализации рецептора. Конечным результатом является повышение активности GLP-1R при использовании таразепида по сравнению как с эндогенным GLP-1, так и с другими синтетическими агонистами GLP-1R [5]. Эти незначительные изменения означают, что тирзепатид значительно усиливает секрецию инсулина, способствует чувству сытости и уменьшает воспаление в жировой ткани. Эти комбинированные эффекты делают его высокоэффективным пептидом против диабета. Наконец, тирзепатид, по-видимому, изменяет уровень адипонектина, повышая общий уровень жиросжигающего пептида. Повышенный уровень адипонектина снижает дифференцировку жировых клеток и увеличивает расход энергии, делая митохондрии более неэффективными. Низкий уровень этого пептидного гормона связан с такими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз и неалкогольная жировая болезнь печени [6]. Стоит отметить, что повышенный уровень адипонектина повышает чувствительность к инсулину, поэтому представляется, что тирзепатид модулирует чувствительность к инсулину с помощью нескольких механизмов.

Тирзепатид и голод

Исследования показывают, что тирзепатид задерживает опорожнение желудка на самых ранних этапах его приема, но что эффект со временем уменьшается в результате тахифилаксии [7]. Эти эффекты аналогичны тем, которые наблюдаются с чистыми агонистами GLP-1R, что указывает на то, что действие тирзепатида почти полностью контролируется его активностью GLP-1, а вовсе не активностью GIP. По-видимому, воздействие тирзепатида на опорожнение желудка может быть длительным, если пептид принимается в низкой дозе в течение четырех недель, а затем доза увеличивается. Это также помогает смягчить побочные эффекты, вызванные пептидом, и создает настоящий беспроигрышный вариант для пациентов. Задержка опорожнения желудка может помочь усилить чувство сытости и уменьшить чувство голода, а также тягу к еде. В сочетании с влиянием, которое тирзепатид оказывает на уровень глюкозы, это может помочь изменить режим питания в долгосрочной перспективе.

Тирзепатид и вес

Как отмечалось выше, применение тирзепатида связано со значительной потерей веса в течение шестимесячного интервала времени. Сравнение тирзепатида с другими аналогами GLP-1, такими как деглудок, указывает на разительную разницу. В то время как тирзепатид вызывает дозозависимое снижение веса с течением времени, деглудок и другие агонисты GLP-1R вызывают увеличение массы тела [12]. По-видимому, агонизм GIP, вызванный тирзепатидом, является тем, что отвечает за долгосрочное воздействие пептида на вес. GIP, по-видимому, напрямую влияет на чувствительность адипоцитов к инсулину, что, вероятно, является механизмом, с помощью которого тирзепатид влияет на уровень адипонектина. Короче говоря, тирзепатид активирует рецепторы GIP в жировых клетках, что в свою очередь приводит к повышению чувствительности к инсулину. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению жирового воспаления, а также к повышению уровня адипонектина и связанных с ним преимуществ. Однако это еще не вся картина. Исследования показывают, что передача сигналов GIP в центральной нервной системе регулирует гипоталамические центры питания, что приводит к снижению потребления пищи и улучшению обработки глюкозы. Это, в свою очередь, приводит к снижению массы тела[13]. Таким образом, по-видимому, тирзепатид влияет на вес через передачу сигналов адипонектина непосредственно в жировой ткани и через изменения ЦНС, которые снижают уровень голода через передачу сигналов GIPR в мозге. Source: НаукаПрямой

Тирзепатид и сердце

Как уже отмечалось, тирзепатид изменяет уровень адипонектина. Низкий уровень адипонектина связан с атеросклерозом, ожирением и сердечными заболеваниями, в то время как повышенный уровень адипонектина связан со снижением риска всех этих заболеваний. Исследования на людях с сахарным диабетом 2 типа показали, что тирзепатид улучшает биомаркеры липопротеинов, снижая уровни триглицеридов, apoC-III и нескольких других липопротеинов. В совокупности эти эффекты означают снижение риска сердечных заболеваний как вероятного результата снижения ожирения. Исследования показывают, что повышенный уровень адипонектина повышает уровень ЛПВП при одновременном снижении уровня триглицеридов, что связано с более низким риском сердечных заболеваний. Пептидный гормон, по-видимому, идет дальше, уменьшая рецепторы мусора в макрофагах и увеличивая уровень оттока холестерина, чтобы в значительной степени защитить от атеросклероза. Повышение уровня адипонектина было связано с улучшением питания, физическими упражнениями и использованием некоторых гиполипидемических препаратов [9]. Похоже, что тирзепатид обладает аналогичными полезными эффектами. Исследования показывают, что GLP-1 играет важную роль как в прямой регуляции сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертония, дислипидемия и ожирение, так и в косвенной регуляции факторов риска, таких как воспаление и дисфункция эндотелиальных клеток [10]. Первые эффекты обсуждаются выше и ниже в отношении адипонектина. Однако влияние на воспаление и функцию эндотелия, по-видимому, опосредовано более непосредственно. В случае функции эндотелия было показано, что передача сигналов GLP-1 вызывает расслабление кровеносных сосудов, что приводит к снижению артериального давления и усилению перфузии конечных органов. Этот эффект, по-видимому, является результатом повышенной экспрессии eNOS, фермента, который генерирует оксид азота и вызывает расслабление сосудов. Интересно, что эти эффекты, по-видимому, усиливаются на фоне уже существующей сердечно-сосудистой болезни и сахарного диабета [10]. Конечно, хорошо известно, что воспаление напрямую коррелирует с атеросклерозом. Детали все еще прорабатываются, но передача сигналов GLP-1, по-видимому, уменьшает воспаление с помощью нескольких механизмов, включая снижение передачи сигналов NF-κB, снижение активности MMP-9, ингибирование синтеза воспалительных цитокинов и снижение активности воспалительных макрофагов. Более того, эти эффекты, по-видимому, длятся до трех месяцев после однократного приема агониста GLP-1R, такого как тирзепатид [10]. Тирзепатид проходит клинические испытания для дальнейшей оценки его среднесрочного воздействия на людей с сердечной недостаточностью [11].

Краткое описание Тирзепатида

Тирзепатид представляет собой синтетическое производное желудочного ингибирующего полипептида (GIP), который также обладает одновременной функциональностью глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Эта комбинация позволяет Тирзепатиду снизить уровень глюкозы в крови, повысить чувствительность к инсулину, усилить чувство сытости и ускорить потерю веса. Тирзепатид был разработан для борьбы с диабетом 2 типа, но было также показано, что он защищает сердечно-сосудистую систему и действует как мощное средство для снижения веса.

The above literature was researched, edited and organized by Dr. E. Logan, M.D. Dr. E. Logan holds a doctorate degree from Case Western Reserve University School of Medicine and a B.S. in molecular biology.

Доктор Кайл Слуп is a Research Advisor in the Endocrine Discovery Division of Lilly Research Laboratories at Eli Lilly and Company in Indianapolis. He received a B.Sc. in biology from Indiana University, a M.Sc. in biotechnology from Northwestern University, and the Ph.D. in molecular biology and biochemistry from Purdue University. Dr. Sloop’s research investigates molecular mechanisms that control glucose homeostasis, including insulin secretion and action, with a focus on novel therapeutic targets for metabolic disease. He leads interdisciplinary teams on early drug discovery effort, has formed alliance partnerships with external companies specialized in enabling technologies, and currently has established basic research collaborations with international investigators to explore mechanism of action studies for high value targets, including the areas of GPCR allosterism, ligand bias signaling, and protein-protein interaction. He previously served on the Research Affairs Committee of the Endocrine Society and as faculty for the Society’s Early Investigators Workshop and Early Career Forum. Dr. Kyle Sloop is being referenced as one of the leading scientists involved in the research and development of Cardiogen. In no way is this doctor/scientist endorsing or advocating the purchase, sale, or use of this product for any reason. There is no affiliation or relationship, implied or otherwise, between

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ТОЛЬКО ДЛЯ ИНФОРМАЦИОННЫХ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ. Продукты, предлагаемые на этом сайте, предназначены только для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. «в стекле») проводятся вне организма. Эти продукты не являются лекарствами или лекарствами и не были одобрены FDA для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний, недугов или заболеваний. Любое телесное введение людям или животным строго запрещено законом.