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P21 é um peptídeo nootrópico direcionado à neurogênese melhorada. Nos estudos em animais, o p21 demonstrou aumentar os níveis de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), promovendo assim a neurogênese (crescimento nervoso) e inibindo a formação de placas amilóides e proteínas tau observadas na doença de Alzheimer. O BDNF tem sido associado não apenas à neurogênese aprimorada, mas à regulação negativa de certa enzima responsável pela formação de placa de tau e amilóide nos cérebros de Alzheimer. P21 demonstrou melhorar a cognição em modelos animais.
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P21 é um mimético sintético modificado de CNTF. O CNTF é um mediador de proteínas que ocorre naturalmente do crescimento dos neurônios em humanos. Os efeitos do CNTF foram estudados principalmente no sistema nervoso, embora existam receptores para o peptídeo em outros locais em todo o corpo (por exemplo, osso). Foi demonstrado que promove a síntese de neurotransmissores e o crescimento de neurites. Também protege os neurônios e suas células de apoio contra ataques inflamatórios. Além de seus efeitos neurotróficos, o CNTF é conhecido por aumentar a saciedade e, assim, reduzir a ingestão de alimentos.
CNTF e cerebrolisina sãonãoa mesma molécula. P21 e cerebrolisina também não são os mesmos. É discutido abaixo e contrastado com p21.
Uma versão recombinante do CNTF foi desenvolvida sob a marca Axokine. Foi testado como um tratamento para a esclerose lateral amiotrófica e atualmente não é vendida. Curiosamente, o corpo é rápido em gerar anticorpos contra a axocina, sugerindo que pode haver um potencial para administrar o P21 e o CNTF exógeno juntos em alguns contextos, aumentando assim os níveis de CNTF, mantendo o anticorpo no mínimo.
Sequência:Dggl-Adamantano-G
Fórmula Molecular:C30H54N6O5
Peso molecular:578,3 g/mol
Sinônimos:P021, peptídeo 021
Fonte:Natureza
P21 é um pequeno derivado peptídico de CNTF. Miméticos de pequenas moléculas podem exercer alguns ou todos os efeitos de moléculas neutróficas maiores sem os efeitos colaterais mencionados acima. O P21 foi desenvolvido através de um processo chamado mapeamento de epítopos, que usa anticorpos para identificar locais de ligação de destino. No caso de p21, os anticorpos contra locais ativos do receptor CNTF foram usados para identificar primeiro o local de ligação ao CNTF. Eles foram então usados para confirmar que pequenos peptídeos sintéticos imitavam a ligação ao CNTF e, portanto, interferiam na ligação do anticorpo [1]. O resultado foi a produção de p21, que não apenas se liga ao receptor CNTF, mas também atravessa a barreira hematoencefálica e as barreiras placentárias/lactacionais. P21 é um peptídeo tetra derivado da região mais ativa do CNTF (resíduos de aminoácidos 148-151). A glicina admantilada foi adicionada à extremidade C-terminal para aumentar a permeabilidade sanguínea-barreira e diminuir a degradação por exopeptidases.
Natural CNTF is too large to cross the blood-brain barrier, has poor plasma stability, an unfavorable pharmacologic profile, and actually promotes the development of anti CNTF-antibodies when administered systemically. Direct administration to the cerebrospinal fluid, while an option, is generally avoided due to pain, risk of infection, and other adverse effects. Unlike full CNTF, P21 has better than 95% stability in artificial gastric juice over 30 minutes, long enough for it to pass through the stomach in most cases. It is roughly 100% stable in the intestine over two hours, which is long enough for it to be absorbed. It is stable in blood plasma for more than 3 hours[2].
O P21 tem vários efeitos no sistema nervoso central, mas seu impacto primário está no giro dentado, onde atua para aumentar a neurogênese e a maturação dos neurônios na camada celular granular e na zona sub-granular. Pensa -se que o giro dentado, que faz parte da formação do hipocampo no lobo temporal do cérebro, contribua para a formação de novas memórias episódicas e a exploração/aprendizado espontâneo que ocorre em novos ambientes. O giro dentado também desempenha um papel importante no pré-processamento da informação e separação de padrões. Em essência, a separação de padrões é o que permite que os mamíferos diferenciem uma memória de outra. O giro dentado também é de grande interesse para os neurocientistas, porque é uma das poucas regiões do cérebro conhecidas por ter taxas significativas de neurogênese em adultos.
A pesquisa em modelos de mouse mostra que o p21 não se liga ao receptor CNTF, sugerindo que, embora seja referido como um mimético, deve ficar claro que o p21 não é e análogo do CNTF. Parece que o p21 atua para inibir anticorpos ou outras moléculas que neutralizam o CNTF. Assim, embora o p21 não imite diretamente os efeitos do p21, aumenta a concentração desse mais potente dos promotores de neurogênese e, portanto, efetivamente imita seus efeitos.
A pesquisa em camundongos mostra que o p21 aumenta os níveis de células positivas de BrdU no giro dentado. O BrdU é um nucleosídeo sintético (análogo da timidina) usado para detectar células em proliferação nos tecidos vivos. Neste experimento, encontra -se concentrado no giro dentado de camundongos administrado p21, mas não na DG de camundongos controle, sugerindo que o p21 promove a proliferação de células nessa região. Para determinar se as células são neurônios ou não, a expressão de Neun pode ser medida, pois é um marcador para neurônios maduros. Também aumenta significativamente em camundongos administrados p21 e na região de BrdU aumenta, apoiando a idéia de que o aumento da proliferação é de fato aumentado neurogênese [3].
Fonte:FebsPress
Outro componente da atividade de P21 parece surgir através da inibição da sinalização de LIF-STAT. LIF, abreviação de fator inibidor da leucemia, é uma citocina, semelhante à interleucina 6, que desempenha um papel importante na embriogênese. É responsável por inibir a diferenciação e, portanto, atua para acabar com a proliferação celular de maneira controlada, um processo que pode ser importante para melhorar a maturação tecidual, mesmo que seja às custas da diminuição da proliferação. Ao inibir a LIF, o p21 remove um dos obstáculos à neurogênese e, assim, define o cérebro a um estado mais embriológico no qual o crescimento dos neurônios é favorecido.
Fonte:PubMed
Na doença de Alzheimers (DA), a reação natural do cérebro a danos, ou seja, a perda de neurônios e sinapse, é aumentar a atividade no giro dentado. Infelizmente, muitos cérebros envelhecidos não têm a capacidade de apoiar a neurogênese e, portanto, o esforço na reposição falha. O p21 aumenta a atividade do giro dentado suficiente para superar essa limitação, ajudando a mudar o equilíbrio dos fatores neurotróficos para a neurogênese. Assim, pode ser que a deposição de amilóide no cérebro não seja a única maneira de abordar os efeitos da DA. Isso pode explicar por que, embora a deposição da placa comece no início da DA, não é até mais tarde na vida, quando o equilíbrio do fator neurotrófico se afasta da neurogênese, que os efeitos da deposição se tornam aparentes. A pesquisa mostra que o apoio neurotrófico por p21 leva a níveis aumentados de fator neurotrófico derivado do cérebro e neurotrofina-4, enquanto diminui o efeito mitogênico do fator de crescimento de fibroblastos 2. Isso sugere que o p21 pode ser ainda mais importante como preventivo do que como um tratamento potencial [2], [4].
Também é importante observar que o BDNF foi vinculado não apenas à neurogênese aprimorada, mas à regulação negativa de certa enzima responsável pela formação de placa de tau e amilóide nos cérebros de anúncios. Especificamente, o BDNF diminui a atividade da proteína GSK3-beta, que catalisa tanto a formação de beta amilóide a partir da proteína precursora de amilóide quanto a fosforilação da proteína tau, etapas no desenvolvimento da DA que levam à inflamação e na eventual neurodegeneração [5].
TA esquema de p21 (P021) na patologia de Alzheimer. Observe que o aumento do BDNF leva a uma diminuição acentuada na fosforilação da tau, bem como a uma redução no desenvolvimento de placas amilóides. Isso acontece através da ativação de P13K e, portanto, a regulação negativa do GSK-3beta. Este último se tornou uma molécula de interesse na DA, pois se pensa que afeta diretamente o acúmulo de placa no cérebro.
Fonte:PubMed
Vale ressaltar que a superprodução de GSK-3beta foi implicada em vários processos de doença, incluindo diabetes tipo 2, várias formas diferentes de câncer e transtorno bipolar. Há esperança de que o p21 e outros inibidores da GSK-3beta possam ser úteis no tratamento de AVC, câncer e, especialmente, transtorno bipolar [6], [7].
Em particular, o p21 parece resgatar a tendência nos cérebros afetados por anúncios em direção a uma diminuição na expressão do MAP2. MAP2 (proteína 2 associada a microtúbulos) é um marcador de crescimento sináptico entre os neurônios. Uma diminuição nos níveis dessa proteína é sugestiva de diminuição da sinaptogênese/neurogênese e é um marcador de progressão da doença na DA. Da mesma forma, o P21 é visto como resgatando diminui em:
• Sinapsina I, uma proteína crítica para comunicação sináptica entre neurônios.
• GLUR1 (receptor AMPA), um receptor que medeia a transmissão sináptica rápida.
• NR1, um receptor de glutamato associado à plasticidade e aprendizado sinápticos.
Talvez o mais interessante sobre os efeitos do p21 na sinapsina I, GluR1 e NR1 seja que ele possa impulsioná -los a níveis suprafisiológicos nos cérebros doentes e saudáveis. Isso levou os pesquisadores a concluir que o P21 pode ser útil não apenas para restaurar a função em cérebros doentes, mas para aumentar a função no cérebro normal. Portanto, pode ser útil como um intensificador nootrópico e de desempenho para tarefas cognitivas. A pesquisa sobre isso ainda não foi realizada em modelos animais, muito menos ensaios humanos. De fato, o p21 é tão eficaz na promoção da neurogênese que realmente aumenta os níveis de neurogênese em cérebros doentes sobre os observados em cérebros saudáveis e não tratados.
Como ressalta o Dr. Khalid Iqbal, professor de neuroquímica do Instituto de Pesquisa Básica do Estado de Nova York, a administração do P21 provavelmente será mais benéfica na DA e em outras doenças neurodegenerativas quando administrada durante o período de compensação sináptica. Em outras palavras, o melhor momento para administrar o P21, pelo menos no cenário da doença, é quando pode aumentar e apoiar a própria resposta do corpo à perda de neurônios. Como o P21 mostrou um grande benefício e nenhum efeito colateral graves nos estudos com animais, ele sugere que o peptídeo pode ser um candidato ideal para uso nesse cenário. Combinada com a detecção precoce por meio de biomarcadores clínicos, o p21 pode oferecer a primeira neurociência de chance real teve que diminuir ou até interromper a progressão da neurodegeneração. Como ele explica, o problema na DA, pelo menos no início da condição, é um desequilíbrio entre a morte dos neurônios e a neurogênese. O p21 muda esse equilíbrio em direção à neurogênese e, pelo menos em estudos limitados em animais, melhora os cérebros doentes além da neurogênese observada nos cérebros de saúde. Em suma, o p21 promove a neuroplasticidade superando déficits na neurogênese, uma função que é vista não apenas histologicamente, mas nas medidas clínicas de cognição, memória e raciocínio.
Fonte:PubMed
Nos termos mais simples, o P21 aumenta a cognição e protege o sistema nervoso central contra danos. Parece fazer isso aumentando a maturação dos neurônios das células precursoras em neurônios de pleno direito. Também parece aumentar a sinaptogênese ou a interconexão entre os neurônios, que é um componente fundamental do aprendizado e fortalecimento da memória.
Em termos mais específicos, a molécula tem uma série de benefícios de aprendizado, memória e função cognitiva. Nos modelos de camundongos, por exemplo, o P21 aprimora a discriminação de objetos e melhora o raciocínio espacial. Foi demonstrado que aumenta os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro e neurotrofina-4. Foi demonstrado em estudos em animais para aumentar os níveis de sinapsina 1, GluR1 e NR1, todos marcadores de neurogênese e formação de sinapse. Curiosamente, aumenta os níveis dessas proteínas na doença, mas as aumenta a níveis suprafisiológicos na saúde, sugerindo que o p21 pode ajudar a aprender e memória mesmo em cérebros saudáveis.
Embora não tenha havido estudos diretos avaliando o impacto do p21 na ingestão de alimentos, há motivos para acreditar que isso pode suprimir o apetite. Isso surge como resultado da estimulação da síntese hormonal estimulante dos alfa-melanócitos, que é desencadeada por aumentos nos níveis de CNTF. Ao aumentar efetivamente os níveis de CNTF via redução de anticorpos neutralizantes, o P21 ativa a via JAK/STAT e eventualmente aumenta os níveis de alfa-MSH. Tanto o alfa-MSH quanto a neurogênese estão associados a reduções na ingestão de alimentos; portanto, não seria surpreendente se o p21 tivesse algum efeito sobre a saciedade em estudos futuros [8].
Nos modelos de camundongos da doença de Alzheimer (DA), p21 e o p22 similar não mostraram efeitos colaterais aparentes. Isso não quer dizer que os compostos não tenham efeitos colaterais em humanos (atualmente é desconhecido), mas para dizer que os efeitos adversos nos modelos de camundongos não são óbvios e, portanto, há boas razões para ter esperança de que o p21 tenha efeitos colaterais limitados quando e se atingir os ensaios clínicos. De fato, o único efeito colateral observado até agora é que os ratos tratados com p21 têm níveis mais baixos de ansiedade do que os animais de controle [3]. Seria difícil listar isso como um efeito adverso, mesmo que não seja necessariamente o efeito alvo.
Muitos compostos neurogênicos produzem fadiga. Embora isso não tenha sido demonstrado com P21, não seria tão surpreendente se a fadiga leve for um efeito colateral em algumas configurações.
A cerebrolisina e a p21 não são a mesma coisa, embora sejam frequentemente confusas. Enquanto o p21 é uma molécula única com efeitos específicos do receptor, a cerebrolisina é na verdade uma mistura peptídica com uma infinidade de efeitos, incluindo neurogênese.P21, demonstrou ser mais eficaz que a cerebrolisina em estudos com animais.
Como P21, a cerebrolisina também parece ter efeitos importantes no giro dentado. Pesquisas em modelos de camundongos da doença de Alzheimer indicam que a cerebrolisina melhora a plasticidade sináptica e o desempenho cognitivo. Parece ter efeitos neuroprotetores, embora os mecanismos subjacentes a esses benefícios não sejam totalmente claros. Pensa-se que a cerebrolisina possa proteger as células progenitoras neurais (NPCs) contra coisas como placas amilóides e, assim, aumentar a taxa de neurogênese simplesmente, garantindo que os NPCs sobrevivam para se diferenciar em neurônios de pleno direito [11].
Há boas razões para acreditar que um dos componentes da cerebrolisina atua para neutralizar os anticorpos contra o CNTF, a mesma molécula que p21 imita. Embora a cerebrolisina contenha CNTF, acredita-se que esse componente neutralizador de anticorpos seja o contribuidor mais potente da função geral da cerebrolisina [12]. De fato, os pesquisadores usaram o mapeamento do epítopo para isolar o provável componente responsável pela neutralização de anticorpos. É um peptídeo longo de 11 aminoácidos (vgdgglfekkl) que pode ser reduzido inteiramente ao DGGL para melhorar o aprendizado e a memória dependentes do hipocampo em camundongos adultos normais por neurogênese. Observe que esse dGGL peptídeo mais curto é na verdade um subcomponente de p21 [3]. É P21, mas sem a porção glicina admantilada. Este último componente não é o componente ativo do P21, mas ajuda a impedir a degradação do peptídeo DGGL e aumenta sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Assim, embora a cerebrolisina não seja p21, ela contém o precursor de p21 e, portanto, pode ser considerada um precursor do isolamento e desenvolvimento de p21.
Cerebrolisina e p21 sãonãoO mesmo composto, embora às vezes seja usado de forma intercambiável nas discussões sobre nootrópicos. P21 também é chamado às vezes como um derivado da cerebrolisina, mas essa também não é uma explicação totalmente precisa do p21. P21 é um análogo sintético de CNTF e CNTF é um componente da cerebrolisina. O P21 é composto de apenas quatro aminoácidos da CNTF, juntamente com uma porção adamantana adicional. Assim, o p21 é melhor descrito como um análogo sintético de um componente da cerebrolisina. Especulou -se que a parte do p21 pode estar contida na cerebrolisina como resultado da quebra do CNTF, mas a própria p21 é uma molécula sintética que não é encontrada na cerebrolisina.
P21 demonstrou ser mais eficaz que a cerebrolisina em estudos com animais. De fato, a cerebrolisina foi praticamente abandonada como tratamento porque causa a produção de autoanticorpos contra o CNTF e, eventualmente, não apenas se torna ineficaz, mas realmente piora a situação. É provável que parte da razão pela qual a cerebrolisina seja antigênica (aumenta os anticorpos) seja que é um produto porcino purificado e, portanto, considerado estrangeiro por outras espécies. Também há preocupação de que a cerebrolisina, como produto animal purificada, possa estar em risco de contaminação.
A cerebrolisina era, em um momento, a melhor opção disponível. É uma mistura complicada de vários produtos químicos cerebrais diferentes que são iniciantes e eficazes (provavelmente porque contém moléculas semelhantes ao P21). Infelizmente, esse benefício é superado ao longo do tempo pelos altos níveis de CNTF estrangeira que promovem a produção de auto-anticorpos contra o CNTF nativo. No final, essa antigenicidade leva a reações adversas e à necessidade de abandonar o tratamento com a cerebrolisina. De fato, os auto-anticorpos CNTF podem surgir naturalmente contra a molécula e podem fazer parte da razão pela qual a neurogênese diminui com o tempo. O P21 parece sequestrar esses auto-anticorpos e ajudar a eliminá-los, levando ao aumento da eficácia do CNTF nativo e ao aumento da neurogênese. Até agora, o p21 não demonstrou ser antigênico por si só. Além disso, não demonstrou perder a eficácia ao longo do tempo.
O P21 é um peptídeo nootrópico de interesse primário por sua capacidade de promover a neurogênese, tanto na saúde quanto na doença. Atualmente, ele foi testado apenas em modelos de mouse e rato, onde mostra muita promessa. O peptídeo contém adamantano, um aditivo comum em peptídeos neurogênicos, que ajuda a atravessar a barreira hematoencefálica. Nos estudos em animais, demonstrou -se que a administração de p21 aumenta os níveis de BDNF, promovendo a neurogênese e inibindo a formação das placas e os emaranhados de desfibrilação observados na DA. O peptídeo também pode ter efeitos na saciedade e ganho de peso, embora nenhuma pesquisa tenha sido realizada nessa área. P21 e cerebrolisina, embora muitas vezes confusos, não são a mesma substância.
O P21 exibe efeitos colaterais mínimos, baixa e excelente biodisponibilidade subcutânea em camundongos. Por kg dose em camundongos não escala para os seres humanos. P21 para venda em
A literatura acima foi pesquisada, editada e organizada pelo Dr. E. Logan, M.D. Dr. E. Logan é doutorado emCase Western Reserve University School of Medicinee um B.S. em biologia molecular.
Khalid Iqbal é professor e presidente do Departamento de Neuroquímica, no Instituto de Pesquisa Básica do Estado de Nova York em deficiências de desenvolvimento, Staten Island, Nova York. Ele recebeu seu Ph.D. Em bioquímica em 1969, pela Universidade de Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido, o Dr. Iqbal foi o primeiro a descrever em 1974 o isolamento a granel e a composição de proteínas de emaranhados neurofibrilares/filamentos helicoidais emparelhados (PHF) dos cérebros da doença de Alzheimer. Em 1986, ele, junto com o Dr. Inge Grundke-Iqbal, descobriu que a proteína PHF e a proteína tau associada ao microtúbulo são as mesmas e que a tau no PHF é hiperfosforilada. Sua busca por um evento de patologia upstream-tau os levou a fatores neurotróficos. Em 1999, eles descobriram que o CNTF poderia neutralizar a hiperfosforilação da TAU mediada por FGF-2 em células neuroprogenitoras do hipocampo de ratos adultos e, em 2003, demonstraram que o aprimoramento farmacológico da neurogênese do giro dentado poderia melhorar o desempenho cognitivo nos ratos adultos. Esses estudos pioneiros lideraram os drs. Iqbal e Grundke-iqbal para o desenvolvimento de compostos peptidergic CNTF e uma nova abordagem terapêutica que envolveu mudar o equilíbrio da neurodegeneração para a regeneração do cérebro. Eles mostraram que os compostos peptidergic CNTF podem resgatar o comprometimento cognitivo resgatando a neurogênese e os déficits de plasticidade neuronais em modelos de roedores da doença de Alzheimer familiar e esporádica e síndrome de Down.
O Dr. Iqbal recebeu muitas honras e prêmios de prestígio, incluindo o Prêmio Potamkin da Alzheimer Disease Research da American Academy of Neurology, e o Prêmio Zenith da Alzheimer's Association, dos EUA. Prêmio de Realização de Time de Vida da Vida Iqbal pela Alzheimer's Disease Research, que é concedida anualmente na Conferência Internacional sobre a doença de Alzheimer (ICAD) a um pesquisador de doenças de Alzheimer estabelecido. O Dr. Iqbal é autor de mais de 300 artigos científicos em prestigiados periódicos científicos americanos e internacionais e editou sete livros sobre avanços de pesquisa na doença de Alzheimer e distúrbios neurodegenerativos relacionados. Atualmente, ele atua nos conselhos editoriais de vários periódicos.
Khalid Iqbal, Ph.D.está sendo referenciado como um dos principais cientistas envolvidos na pesquisa e desenvolvimento da P-21. De maneira alguma, este médico/cientista está endossando ou defendendo a compra, venda ou uso deste produto por qualquer motivo. Não há afiliação ou relacionamento, implícito ou não, entre
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