KPV es el fragmento peptídico C-terminal de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (alfa-MSH). Es uno de los muchos derivados peptídicos cortos de alfa-MSH que se han probado para determinar si conservan propiedades fotoprotectoras similares, actividad contra la isquemia, efectos sexuales o beneficios sobre el comportamiento alimentario y la homeostasis energética. El KPV, que se compone de lisina-prolina-valina, tiene importantes efectos antiinflamatorios[1]. El péptido se encuentra bajo investigación activa como potencial terapéutico en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Ha demostrado evidencia de una potente actividad antiinflamatoria en el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, los pulmones, el sistema vascular y las articulaciones. Debido a que KPV es un péptido pequeño, se puede administrar de múltiples formas, incluidas las vías oral, intravenosa y transdérmica.

Inflamación intestinal

Perhaps the most important discovery to arise from KPV research is the finding that the peptide reduces intestinal inflammation. In mouse models of inflammatory bowel disease (IBD), KPV shows robust results, reducing inflammatory infiltrates, MPO activity, and overall histological evidence of inflammation. Mice treated with KPV in the study recovered faster and had more pronounced weight gain than mice treated with placebo[2]. Further research on delivery mechanisms for KPV has revealed that loading KPV onto nanoparticles functionalized with hyaluronic acid helps to direct the inflammatory effects of the peptide to proper locations within the intestine. This leads to accelerated mucosal healing and alleviation of inflammation via a strong down regulation of TNF-alpha in mouse models[3]. In many ways, KPV is a more effective and more targeted means of reducing inflammation in IBD without affecting TNF-alpha in other locations in the body. The benefit of modifying KPV is in improving the peptide’s oral bioavailability. This does not increase the efficacy of the peptide, but does have an impact on potency and thus total dose require to achieve an effect. Source: PubChem Las investigaciones sugieren que el TNF-alfa no es el único mediador inflamatorio sobre el que tiene impacto el KPV. El péptido también reduce la actividad de la proteína quinasa activada por mitógenos y NF-kappaB. Estos efectos funcionan en conjunto con la inhibición del TNF-alfa para reducir los cambios inflamatorios en el intestino. Los ratones tratados con KPV tienen una infiltración colónica sustancialmente menor y una longitud de colon normal en comparación con los controles [4]. Source: PubChem Of interest in the graph above is the fact KPV appears to only have an effect in the setting of overblown inflammation. It has almost no effect in normal tissue. At least part of the reason for this is that KPV enters colonic cells via a transporter that is unregulated in the setting of inflammation. This suggests that KPV may be an effective preventative or maintenance medication in the setting of IBD. It can be safely taken even during quiescent periods because it has no effect. It taken regularly, then the peptide will be available when needed and simply excreted otherwise. Professor Didier Merlin, who has led a great deal of research into the potential GI benefits of KPV, has recently found that the peptide enters colonic cells via PepT1, a protein channel that is only expressed in any real quantity in the intestine during inflammatory states. This helps to explain why KPV is more effective in already inflamed settings. It also suggests a new mode of drug delivery that could be applicable to a number of conditions. By targeting proteins that are altered in disease conditions, even if they are not directly pathogenic, it may be possible to concentrate the activity of drugs in certain areas. This could allow for decreased dosing of drugs with serious side effects and the development of drugs that, while not potent on their own, are formidable therapeutics in the setting of the right disease state.

KPV como antiinflamatorio general

Ya en 1984, una investigación en conejos reveló que el KPV es un potente antiinflamatorio y reductor de la fiebre (antipirético). En este entorno, sin embargo, KPV tenía menor potencia que la molécula completa de alfa-MSH. Esto sugirió a los científicos de la época que a KPV le faltaba alguna parte de la molécula alfa-MSH necesaria para la actividad antipirética completa[5]. Lo que siguió fueron décadas de investigación en varias formas modificadas de alfa-MSH. Quizás la mayor lección aprendida de estas pruebas es que el alfa-MSH y varios de sus análogos reducen la inflamación en una amplia variedad de enfermedades. Hasta ahora, las moléculas se han probado en fiebre, dermatitis de contacto irritativa y alérgica, vasculitis, fibrosis, artritis e inflamación de los ojos, el cerebro, los pulmones y el tracto gastrointestinal. En todos los casos, el alfa-MSH es el antiinflamatorio más eficaz. Desafortunadamente, sufre un efecto secundario importante: causa pigmentación de la piel. KPV, por otro lado, no tiene este efecto secundario. Y aunque el KPV no es tan potente como el alfa-MSH intacto, su falta de efectos secundarios significa que es teóricamente posible aumentar los niveles para lograr los efectos deseados en la mayoría de los casos[6]. Se ha encontrado que la diferencia de potencia es mínima, en el mejor de los casos, ya que la mayoría de los efectos antiinflamatorios de alfa-MSH se deben, de hecho, a la sección KPV. Lo interesante, sin embargo, es que la molécula madre parece ser mejor para suprimir la reacción inflamatoria en etapa tardía. En el caso de la dermatitis de contacto, por ejemplo, el alfa-MSH hace un mejor trabajo al prevenir una respuesta inflamatoria alérgica a las 2 semanas después de la exposición inicial. Esto sugiere que la alfa-MSH puede estar afectando algún aspecto de la modulación inmunitaria que es independiente de la respuesta inflamatoria inmediata[7]. Todavía se está trabajando para determinar en qué consiste este proceso. El gráfico muestra la hinchazón del oído debido a la dermatitis de contacto a las 24 horas (izquierda) y a las 2 semanas (derecha). Tenga en cuenta que la administración conjunta de KPV con el irritante es casi tan eficaz como la administración conjunta de alfa-MSH con el irritante a las 24 horas. Sin embargo, a las 2 semanas, la exposición al estímulo sin la administración conjunta de los péptidos muestra una hinchazón mucho menor con alfa-MSH en comparación con KPV. Source: PubChem

Curación de heridas

La curación de heridas es un proceso fisiológico complejo. Los científicos han identificado tres fases generales en el proceso de cicatrización de heridas: inflamatoria, proliferativa y de remodelación. Cada fase se caracteriza por diferencias en las poblaciones celulares y concentraciones de citocinas y representa un entorno químico/fisiológico único para una posible intervención. Las investigaciones muestran que aunque cada etapa del proceso de curación de heridas se caracteriza por diferentes subtipos de células de la piel, la mayoría de estas células expresan un receptor de melanocortina 1 (MC1R) que se une a la hormona estimulante de los melanocitos alfa. Por supuesto, esto también significa que estos tipos de células también se unen a análogos de alfa-MSH como KPV y KdPT [6]. Debido a que estos derivados de alfa-MSH conservan algunas de las propiedades de la alfa-MSH, pero carecen de otras, ofrecen beneficios potenciales en la cicatrización de heridas. Por ejemplo, KPV ofrece las propiedades inflamatorias de la alfa-MSH, pero carece de la actividad inductora de pigmentos de su péptido original. Esto convierte al KPV en un buen candidato para mejorar la cicatrización de heridas y, al mismo tiempo, evitar las características de cambio de la piel que a menudo se asocian con la formación natural de cicatrices (un fenómeno que afecta desproporcionadamente a las personas de piel más oscura). Una de las razones por las que el KPV es antiinflamatorio es que participa en la respuesta inmune innata contra dos patógenos cutáneos comunes. Las investigaciones muestran que KPV inhibe el crecimiento tanto de Staphylococcus aureus como de Candida albicans. Estos beneficios se producen en concentraciones fisiológicas, lo que significa que KPV podría proporcionar un medio eficaz para prevenir infecciones en el caso de heridas graves como quemaduras. Este beneficio del KPV contrasta con otros medicamentos antiinflamatorios que en realidad inhiben la capacidad del cuerpo para combatir infecciones. Así, KPV combina actividad antiinflamatoria con actividad antimicrobiana[8]. En realidad, el KPV sirve como modelo estructural en investigaciones recientes que buscan replicar los efectos antifúngicos del péptido en nuevas terapias. La idea es que la estructura 3D del KPV es lo que lo convierte en un antifúngico eficaz y que replicar esta estructura podría permitir a los investigadores desarrollar compuestos que tengan la misma actividad antifúngica pero diferentes efectos en otros procesos biológicos [9].

Formación de cicatrices

In accordance with the known benefits of KPV in first stage (inflammation) of wound healing, research has also investigated its role in the other two stages of wound healing. It appears that KPV is able to reduce the kind of chronic inflammation that leads to hypertrophic scar (e.g., keloid) formation. This type of scarring is characterized by widespread macrophage infiltration, TNF immunoreactivity, and neutrophil abundance. Administration of alpha-MSH in this setting leads to smaller scars and a less drastic inflammatory response[10].  Similar effects have been noted in other tissues such as lung and heart. These findings raise the hope that KPV could be useful in preventing the kind of scarring seen with certain chemotherapy agents[11]–[13]. This would not only reduce the side effects of cancer treatment, but could allow for the use of increased concentrations of these medications and thus better outcomes in cancer treatment. According to Dr. Didier Merlin, at least part of the benefit of KPV in reducing scar prominence appears to arise from its ability to modulate collagen metabolism. Alpha-MSH and its analogues suppress IL-8 secretion, which inhibits collagen type 1 production. This is important during the last phase of wound healing, remodeling, as it has been shown that people prone to keloid formation and hypertrophic scarring have less MC1R mRNA expression on dermal fibroblasts[14]. Source: Biblioteca en línea Wiley

KPV versus Alfa-MSH

Si bien la alfa-MSH es la molécula más potente de las dos, tiene una seria desventaja en comparación con el KPV: causa pigmentación de la piel. Este efecto secundario por sí solo ha sido suficiente para desalentar futuras investigaciones sobre la alfa-MSH intacta como posible antiinflamatorio. Se prefiere el KPV porque conserva la mayoría de las propiedades antiinflamatorias del alfa-MSH pero no tiene ninguno de los efectos secundarios. KPV también es excepcionalmente fácil de fabricar y, por lo tanto, se beneficia también desde el punto de vista de costes y logística[15]. El Dr. Thomas Luger, un renombrado dermatólogo y experto en enfermedades inflamatorias de la piel, ha publicado extensamente sobre KPV. Su trabajo demuestra que el péptido tiene potentes propiedades antiinflamatorias con pocos efectos adversos. También es importante señalar que los efectos antiinflamatorios del KPV parecen estar mediados por un mecanismo diferente al de la alfa-MSH. Mientras que la alfa-MSH se une a receptores de melanocortina específicos, el KPV no. La evidencia de esto proviene de estudios con ratones en los que el bloqueo de los receptores MC3/4, que median los efectos antiinflamatorios de la alfa-MSH, no tiene ningún impacto sobre los efectos antiinflamatorios de KPV. Específicamente, el bloqueo de estos receptores no bloquea los efectos de la migración de leucocitos inducidos por KPV [16]. Otro aspecto atractivo de KPV es la facilidad con la que se puede administrar el péptido. La investigación en modelos animales ha demostrado que KPV se puede administrar tanto por vía oral como subcutánea y mediante inyección (periférica o central) sin efectos secundarios graves. Recientemente, una investigación similar demostró que KPV podría administrarse por vía transdérmica con éxito [17]. La capacidad de administrar el fármaco a través de múltiples vías tampoco es sólo una cuestión de conveniencia. Las diferentes vías de administración afectan la forma en que funciona el péptido y hacia dónde se dirigen sus efectos antiinflamatorios. La capacidad de alterar el método de administración hace posible que los científicos se dirijan a diferentes áreas del cuerpo para recibir tratamiento.

Resumen de KPV

KPV is a potent anti-inflammatory peptide that has shown promise in a number of disease conditions. The most active research is in the treatment of inflammatory bowel disease where the peptide has showed substantial promise. KPV has been shown in animal studies to be safe and effective when administered orally, intravenously, subcutaneously and through the skin. Research in wound healing also reveals that KPV and other alpha-MSH derivatives may offer a host of benefits that speed wound healing, reduce infection, fight inflammation, and lead to better cosmetic results. KPV and similar peptides could become mainstays not just in wound healing, but in scar reduction following surgery. KPV exhibits minimal side effects, low oral and excellent subcutaneous bioavailability in mice. Per kg dosage in mice does not scale to humans. KPV for sale at