LL-37 è l'unica nota catelicidina umana, che è una grande famiglia proteica con diversa funzione. Questi peptidi, che si trovano principalmente nei macrofagi e nei leucociti polimorfonucleari (entrambi i tipi di globuli bianchi), sono importanti per uccidere i batteri, ma hanno anche avuto altri effetti drammatici. L'intera classe viene spesso definita peptidi antimicrobici (AMP). È stato scoperto che LL-37 svolge ruoli importanti nella malattia autoimmune, al cancro e alla guarigione delle ferite.

Fonte:Pubch

Sequenza:-Leu-leu-gly-asp-phe-phe-arg-lys-ser-lys-glu-lys-ile-gly-lys-glu-phe-lys-arg-ile-val-gln-arg-ile-lys-asp-phe-leu-arg-asn-leu-val-pro-arg-thr-glu-ser
Formula molecolare:C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃
Peso vmolecolare: 4493.342 g/mol
Pubchem cid: 16198951
Numero VCAS: 154947-66-7
Sinonimi:CAP-18, Cathelicidin, Peptide antibatterico LL-37

LL-37 e malattie infiammatorie

LL-37, sebbene fatturato principalmente come peptide antimicrobico, svolge in realtà un ruolo in una serie di malattie infiammatorie come la psoriasi, il lupus, l'artrite reumatoide e l'aterosclerosi. A seconda dell'ambiente infiammatorio locale e delle cellule particolari coinvolte, LL-37 ha diversi comportamenti modulanti del sistema immunitario. È stato scoperto per:

• decrease keratinocyte apoptosis,
• increase IFN-alpha production,
• alter chemotaxis of neutrophils and eosinophils,
• down-regulate signaling through toll-like receptor 4 (TLR4),
• aumentare la produzione di IL-18 e
• diminuire i livelli di placche aterosclerotiche^[1].

È interessante notare che LL-37 non influisce sul sistema immunitario allo stesso modo. La ricerca sulla coltura cellulare ha dimostrato che l'ambiente infiammatorio influisce su come le cellule del sistema immunitario rispondono a LL-37. Le cellule T, ad esempio, aumenteranno le loro azioni infiammatorie in risposta a LL-37 quando non sono attivate ma diminuiranno le azioni infiammatorie quando già attivate^[2]. Sembra che LL-37 abbia potenti effetti omeostatici, contribuendo a bilanciare la risposta immunitaria e impedendosi di diventare iperattivo nel contesto dell'infezione. Questi risultati suggeriscono che LL-37 potrebbe svolgere un ruolo nell'aiutare a regolare l'infiammazione incontrollata di malattie autoimmuni. Questo può spiegare perché c'è stata una forte correlazione tra i livelli di LL-37 e la malattia autoimmune. In precedenza si pensava che LL-37 potesse causare un'infiammazione autoimmune, ma prove più recenti suggeriscono che alti livelli di LL-37 nelle malattie autoimmuni potrebbero effettivamente prevenire un'infiammazione più fulminante.

LL-37 è un potente antimicrobico

LL-37 fa parte del sistema immunitario innato e come tale è uno dei primi pezzi del sistema immunitario ad essere attivato durante l'infezione. La ricerca sulle infezioni della pelle suggerisce che la pelle normale ha livelli molto bassi di LL-37 ma che il peptide si accumula rapidamente in presenza di agenti patogeni invasori. È stato dimostrato che il peptide funziona in tandem con altre proteine, come la beta-difensina 2 umana per combattere l'infezione^[3].

LL-37 funziona principalmente legandosi al lipopolisaccaride batterico (LPS), un componente importante della membrana esterna dei batteri Gram-negativi. LPS è un componente critico dell'integrità della membrana in questi batteri. La capacità di LL-37 di legarsi e interferire con LPS significa che è eccezionalmente mortale per alcuni batteri. C'è interesse a usare il peptide esogeno per trattare gravi infezioni batteriche nelle persone^[4].

Nonostante il fatto che LL-37 agisca sui componenti della membrana cellulare dei batteri Gram-negativi, ha ancora potenti effetti Gram-positivi. Ciò potrebbe renderlo un trattamento benefico per le infezioni da stafh e altri batteri gravi. La ricerca in vitro indica che LL-37 migliora gli effetti del lisozima, un enzima responsabile della distruzione di batteri Gram positivi come Staph aureus^[5].

LL-37 e malattia polmonare

LPS, come menzionato sopra, non è unico per le pareti cellulari batteriche. Si trova in diversi organismi e, in alcuni casi, diventa disperso nell'aria quando un ambiente è contaminato da muffa o altri funghi. Quando l'LPS viene inalato, il normale tessuto polmonare risponde producendo. Sfortunatamente, la risposta è spesso inadeguata per prevenire la sindrome della polvere tossica e la patogenesi delle malattie respiratorie come l'asma, la BPCO e altro ancora. È attualmente in corso ricerche sull'uso di LL-37 come trattamento per inalazione per la sindrome della polvere tossica^[6].

Uno dei risultati interessanti della ricerca sugli effetti di LL-37 sulla malattia polmonare è che il peptide promuove la proliferazione delle cellule epiteliali e la chiusura della ferita. Sembra che una delle proprietà primarie di LL-37, almeno nei polmoni, sia attirare le cellule epiteliali delle vie aeree nel sito di lesioni e promuovere sia la guarigione delle ferite che la crescita dei vasi sanguigni necessari per fornire nutrienti al nuovo tessuto. Sembra che LL-37 sia un importante regolatore omeostatico nelle vie aeree così come è stato trovato un regolatore omeostatico della funzione immunitaria^[7].

Comprensione di LL-37 nell'artrite

La ricerca sui ratti indica che LL-37 si trova in alte concentrazioni nelle articolazioni colpite dall'artrite reumatoide. In particolare, il peptide sembra essere associato agli eventi patologici dell'artrite. Non è chiaro, tuttavia, se il peptide è causale o la sua up-regolazione in queste articolazioni è una parte del tentativo del corpo di controllare il processo patologico^[8]. Diverse cose, tuttavia, suggeriscono che LL-37 è benefico nell'infiammazione e non causale.

Innanzitutto, non ci sono prove che LL-37 o qualsiasi altra catelicidina sia coinvolta nella patogenesi della malattia infiammatoria. Ciò non governa il peptide come causale, l'evidenza ma pesa piuttosto pesantemente rispetto a questo caso. In particolare, la carenza di LL-37 non influisce sugli esiti nei modelli animali di artrite o lupus. In altre parole, gli animali senza LL-37 sperimentano la stessa progressione patologica degli animali che hanno il peptide. Sulla base di questi risultati, gli scienziati hanno suggerito che la reattività contro le catelicidine nell'artrite è probabilmente un epifenomeno che deriva da un'ampia espressione eccessiva del peptide nei tessuti infiammati^[9]. In altre parole, è casuale.

La ricerca sui modelli di topo di artrite indicano che i peptidi derivati ​​da LL-37 conferiscono protezione contro il danno al collagene che spesso si verifica nell'artrite infiammatoria. La somministrazione di questi peptidi direttamente alle articolazioni colpite riduce la gravità della malattia e i livelli sierici di anticorpo contro i collageni di tipo II^[10]. Sulla base di questo studio, è ragionevole ipotizzare che LL-37 abbia probabilmente attività protettiva nell'artrite, che potrebbe spiegare le sue alte concentrazioni nei tessuti con infiammazione sostanziale. Questa speculazione è supportata dal fatto che LL-37 e i suoi derivati ​​hanno dimostrato di regolare l'infiammazione causata dall'interleuchina-32, una molecola che è stata direttamente associata alla gravità dell'artrite infiammatoria^[11].

L'artrite è stata anche associata a un'up-regolazione del recettore a pedaggio 3 nei fibroblasti del fluido sinoviale, un fattore che probabilmente aggrava l'artrite aumentando i livelli di citochine infiammatori^[12]. È stato dimostrato che LL-37 si lega a TLR4 e promuove effetti pro-infiammatori o antinfiammatori. Che fa nel contesto dell'up-regolazione di TLR3 non è chiaro, ma la ricerca è in corso. L'idea che potrebbe ridurre selettivamente l'infiammazione non è irragionevole dato che è stato riscontrato che LL-37 riduce selettivamente le risposte dei macrofagi pro-infiammatori in passato^[13].

LL-37 e l'intestino

La ricerca nelle colture cellulari indica che LL-37 ha diversi effetti nell'intestino. Innanzitutto, il peptide aumenta la migrazione delle cellule necessarie per mantenere la barriera epiteliale dell'intestino. In secondo luogo, LL-37 riduce l'apoptosi nell'impostazione dell'infiammazione intestinale, contribuendo a rallentare la patogenesi di una serie di condizioni infiammatorie. Nel complesso, la ricerca indica che LL-37 può essere un utile trattamento adiuvante in condizioni intestinali infiammatorie, a seguito di chirurgia intestinale o in ambito di infezioni intestinali acute. Può anche rivelarsi utile come adiuvante alla terapia antibiotica, contribuendo a prevenire gli effetti collaterali GI che spesso limitano l'uso di antibiotici orali^[14].

LL-37 non funziona da solo nell'intestino, accoppiando ancora una volta con la beta difensina 2 per promuovere la guarigione delle ferite. La ricerca sulla coltura cellulare indica che i peptidi funzionano in tandem sia per riparare che mantenere l'epitelio intestinale riducendo al contempo la morte cellulare correlata al TNF^[15]. Attualmente, gli inibitori del TNF-alfa sono un pilastro di trattamento per le condizioni intestinali infiammatorie. Sono farmaci efficaci, ma hanno una serie di gravi effetti collaterali, tra cui causando un drastico aumento del rischio di gravi infezioni, come la tubercolosi. Lo sviluppo di trattamenti basati su LL-37 di malattia infiammatoria intestinale potrebbero aiutare a ridurre la dipendenza dagli inibitori del TNF-alfa e migliorare la morbilità e la mortalità in questa popolazione di pazienti.

LL-37 e cancro intestinale

La ricerca su LL-37 e il cancro ha prodotto risultati contrastanti, ma il peptide sembra essere utile nell'impostazione di tumori intestinali e gastrici, inclusi carcinoma a cellule squamose orali associate al fumo e all'uso del tabacco. È interessante notare che questi effetti sembrano essere mediati da un percorso dipendente dalla vitamina-D, il che può spiegare perché l'assunzione della vitamina è stata precedentemente associata a un rischio ridotto di cancro GI. Sembra che la vitamina D induca l'attività anticancro dei macrofagi associati al tumore tramite LL-37^[16].

LL-37 e crescita dei vasi sanguigni

LL-37 sembra innescare la sintesi della prostaglandina E2 (PGE2) nelle cellule endoteliali. PGE2 è associato sia al dolore infiammatorio che alla crescita dei vasi sanguigni, ma questi effetti differiscono in base al punto in cui la molecola viene espressa. Nelle cellule endoteliali, PGE2 innesca lo sviluppo dei vasi sanguigni in un processo chiamato angiogenesi^[17]. Questo può essere sia buono che cattivo, a seconda della particolare impostazione. La capacità di regolare l'angiogenesi è stata al centro di molte ricerche negli ultimi decenni perché influisce sullo sviluppo del cancro, le malattie cardiache, i risultati dell'ictus, la guarigione delle ferite e altro ancora. L'attività di LL-37 offre un mezzo utile per sondare la via dell'angiogenesi, nonché un modello per potenziali interventi futuri per promuovere la crescita dei vasi sanguigni quando necessario (ad esempio malattie cardiache) e scoraggiarlo quando è dannoso (ad esempio il cancro).

Una delle cose interessanti di LL-37 è che ha una struttura diversa nell'uomo che in altri mammiferi^[18]. Queste strutture alternative si traducono in diverse funzioni per lo stesso peptide di base e forniscono informazioni su come la configurazione tridimensionale può influire sul legame del recettore. Questa caratteristica rende LL-37 di intenso interesse perché consente agli scienziati di studiare gli impatti dei semplici cambiamenti di sequenza di aminoacidi sulla struttura e alla fine funzionano. Ciò potrebbe informare un intero ramo della biochimica e rendere più facile per gli scienziati manipolare la produzione di proteine ​​ottenere risultati molto specifici.

LL-37 presenta effetti collaterali minimi a moderati, bassa biodisponibilità sottocutanea orale ed eccellente nei topi. Per kg di dosaggio nei topi non si adatta agli umani. LL-37 in vendita a

La letteratura di cui sopra è stata studiata, modificata e organizzata dal Dr. Logan, M.D. Dr. Logan ha conseguito una laurea in dottoratoCase Western Reserve University School of Medicinee un B.S. in biologia molecolare.

Daniela Jindoli, PhD.opera presso l'Università di Trieste, unità · Dipartimento della vita Scienze. Il suo focus circonda i batteri gram-negativi, le attività biologiche di LL-37 sulla modulazione simultanea di percorsi pro-infiammatori e antinflazionari e gli effetti antibatterici e antimicrobici di LL-37.

Daniela Jindoli, PhD.viene citato come uno dei principali scienziati coinvolti nella ricerca e nello sviluppo di LL-37. Questo medico/scienziato che approva o sostiene l'acquisto, la vendita o l'uso di questo prodotto per qualsiasi motivo. Non c'è affiliazione o relazione, implicita o altro, tra

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