SS-31 (elamipretide) is een klein, aromatisch peptide dat gemakkelijk cel- en organelmembranen doordringt. Er wordt gedacht dat het interfereert met de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS of vrije radicalen) en energieproductie in cellen bevordert door het enzym cardiolipine binnen mitochondria te stabiliseren. Cardiolipine maakt deel uit van het innerlijke mitochondriale membraan waar het fungeert als een fundamentele component van de elektrontransportketen, de machines waardoor de meeste energie nodig is voor cellulair functioneren geproduceerd.

Disfunctie van cardiolipine is betrokken als bijdragen aan de pathologie van een aantal ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, niet -alcoholische leververvetting, diabetes, hartfalen, HIV, kanker, chronisch vermoeidheidssyndroom en meer. Cardiolipine wordt beschouwd als een belangrijk onderdeel van mitochondriale myopathie, die geen enkele ziekte is, maar eerder een groep neuromusculaire aandoeningen is veroorzaakt door schade aan mitochondriën. Mitochondriale myopathie wordt gekenmerkt door alles, van spierzwakte en het uitoefenen van intolerantie tot hartfalen, epileptische aanvallen en dementie. SS-31 is het eerste peptide dat ooit klinische onderzoeken ondergaat als een mogelijke behandeling voor mitochondriale myopathie.

Reeks:T-lister (2,6-dMe) -lys-phe
Moleculaire formule:C₃₂H₄₉N₉O₅
Molecuulgewicht:639,8 g/mol
PubChem CID:11764719
CAS -nummer:736992-21-5
Synoniemen:Residential, MTP-131, Brewing

Mitochondria -verbetering

Primaire mitochondriale ziekten (PMD's) behoren tot de meest voorkomende erfelijke omstandigheden ter wereld. Ze worden veroorzaakt door disfunctie in het energieproducerende apparaat van mitochondria. Symptomen variëren sterk tussen vormen van de ziekte, maar de meest gevoelige orgaansystemen zijn die met hoge energievereisten (bijv. Zenuwstelsel, hart, nier, enz.). Spierbetrokkenheid en lichaamsintolerantie zijn bijna universeel bij mitochondriale aandoeningen. Veel voorkomende symptomen zijn gemakkelijke vermoeidheid, inspanningsintolerantie en aanvallen.

PMD's en mitochondriale ziekten in het algemeen worden voornamelijk gekenmerkt door verstoringen bij de productie van ATP. ATP fungeert als de energievaluta van de cel en is noodzakelijk voor bijna elke celfunctie. Het stabiliseren van de ATP -productie in de setting van mitochondriale ziekte is al lang een doel van de medische professie. Met de ontwikkeling van SS-31 kan dat doel definitief zijn gerealiseerd.

Het eerste bewijs dat SS-31 de energieproductie in PMD's kon herstellen, kwam uit dierstudies. In dat onderzoek kregen ratten die ischemie-perfusie letsel (een niet-genetische oorzaak van mitochondriale ziekte) van de nier hadden opgelopen SS-31. De peptide beschermde nierstructuur, versnelde herstel van ATP -productie en verminderde celdood en necrose in de nier [1]. Daaropvolgende studies bij muizen toonden aan dat SS-31 interactie had met cardiolipine in het binnenste mitochondriënmembraan en onthulden dat het peptide de symptomen van mitochondriale ziekte kon verminderen, ongeacht de etiologie. Er zijn ook aanwijzingen dat het mitochondriale disfunctie kan verbeteren die het gevolg is van leeftijd [2] - [4]. Uit deze bevindingen was het relatief eenvoudig om de FDA te overtuigen om de drugsstatus van de wees te verlenen aan SS-31 en de weg te effenen naar klinische proeven.

In fase II-onderzoeken bij mensen verhoogde SS-31 de inspanningsprestaties na slechts 5 dagen behandeling en vertoonden geen veiligheidsproblemen of prominente bijwerkingen [5]. Helaas hebben fase III-onderzoeken er niet in geslaagd om overtuigend bewijs te leveren van het klinische nut van SS-31 [6]. Dat gezegd hebbende, er is een goede reden om aan te nemen dat de eindpunten van de proef gewoon niet geschikt waren en dat extra werk ertoe zal leiden dat het peptide wordt goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde mitochondriale aandoeningen. Volgens Dr. Bruce Cohen, directeur van het neurologische wetenschapscentrum van het Akron Children's Hospital, waren de resultaten voor klinische proeven voor eerdere fase II zeer bemoedigend en het is dus geen tijd om op te geven. Hij merkt eerder op dat SS-31 de interesse in dit specifieke gebied zou moeten stimuleren en ander groot farmaceutische onderzoek aan tafel moet brengen [7]. Het lijkt erop dat dat al gebeurt als het bedrijf dat SS-31 voor het eerst naar klinische proeven heeft gebracht, van plan is om verder te gaan met proeven met een derivaat van SS-31 en onderzoeken die andere eindpunten onderzoeken voor SS-31-behandeling [6].

Vanaf nu wordt SS-31 getest in een aantal verschillende menselijke ziekten en onder een aantal verschillende proefmodellen. Het peptide wordt als veilig beschouwd om bij mensen te gebruiken, dus het kan ook worden voorgeschreven door artsen onder uitzonderingen van medelevende zorg op patiënten die geen andere behandelingsopties hebben. Het peptide zal waarschijnlijk deel uitmaken van de reguliere medische zorg voor een aantal aandoeningen in de nabije toekomst, maar zelfs nu is het beschikbaar voor mensen die het nodig hebben terwijl klinisch proceswerk aan de gang is.

Ischemie

Misschien is de meest dwingende secundaire toepassing van SS-31 bij de behandeling van hartfalen. Het is al lang bekend dat hartfalen negatieve veranderingen veroorzaakt in de functie van mitochondriën en dat deze veranderingen, in een soort destructieve cyclus, hartfalen veroorzaken. Onderzoek in menselijk hartweefsel behandeld met SS-31 toont significante verbeteringen in mitochondriale zuurstofflux en activiteit van specifieke componenten die betrokken zijn bij de productie van ATP. Deze specifieke studie werd uitgevoerd op een manier die cardiolipine-herstructurering uitsluit, wat suggereert dat SS-31 een tweede werkingsmechanisme kan hebben op mitochondriale functie dat moet worden onderzocht [4]. Deze bevinding is eigenlijk gerepliceerd in een aantal onderzoeksstudies, waardoor het idee wordt versterkt dat SS-31 niet alleen nuttig is voor het herstellen van ATP-productie via cardiolipine-interactie. Het peptide wordt actief onderzocht op zijn vermogen om de productie van reactieve zuurstofspecies te veranderen en de mitochondriale functie te verbeteren in zowel acute als chronische gebruiksituaties.

Studies bij honden tonen bijvoorbeeld aan dat chronische behandeling met SS-31 de linkerventrikelfunctie kan verbeteren in de setting van geavanceerd hartfalen. Maatregelen van mitochondriale ademhaling en maximale ATP-synthese correleerden goed in deze studie met de algehele verbetering van de linkerventrikelfunctie die impliceert dat SS-31 een effectieve langetermijnbehandeling zou kunnen zijn voor het verbeteren van de energiedynamiek en het verminderen van cardiale remodellering bij geavanceerd hartfalen [8].

Uit onderzoeken die het gebruik van SS-31 in ST-segment verheffing myocardinfarct (hartaanval) onderzoeken, vonden dat het peptide de niveaus van HTRA2 drastisch kan verminderen. HTRA2 is een maat voor cardiomyocytenapoptose. Deze resultaten suggereren dat SS-31 nuttig kan zijn in de context van acute hartaanval om de mate van letsel te verminderen en hartweefsel te behouden [9].

Eén rol van mitochondriaal-gerichte therapie bij hartfalen:

Diabetes

Diabetes, hoewel schijnbaar veroorzaakt door een eenvoudige ontoereikendheid in insulinesecretie of functie, is een complexe toestand met meerdere pathofysiologische manifestaties. In de afgelopen jaren is er een groeiende interesse geweest in de rol van mitochondriale stoornissen in de pathogenese van de ziekte, met name bij diabetes type 2. Het behandelen van mitochondriale disfunctie zou dus een manier zijn om enkele van de langetermijngevolgen van diabetes zoals oxidatieve schade aan kleine vaten te verbeteren. In een studie bij mensen die SS-31 kregen, werd een duidelijke afname van de productie van reactieve zuurstofspecies waargenomen. Dit suggereert dat SS-31 kan helpen om de oxidatieve schade te verminderen die meestal gepaard gaat met mitochondriale disfunctie en daarom de progressie van microvasculaire aandoeningen bij diabetes type 2 kan vertragen of stoppen. Deze hypothese wordt verder bevestigd door de bevinding, in dezelfde studie, dat SS-31 niveaus van SIRT1 verhoogde. SIRT1 -niveaus zijn geassocieerd met verbeterde insulinegevoeligheid en verminderde ontsteking bij diabetes type 2 [10].

Vermindert ontsteking

Een thema in de bovenstaande secties is ontsteking en het vermogen van SS-31 om het te verminderen. In het bijzonder lijkt SS-31 een krachtige regulator van reactieve zuurstofspecies (vrije radicalen) te zijn en helpt dus bij het verminderen van de ernstige oxidatieve stress die voortkomt uit langdurige ziekten zoals diabetes, hartaandoeningen en meer. Onderzoek in celculturen suggereert dat SS-31 ontsteking en oxidatieve stress vermindert door de expressie van FIS1 te verminderen [11]. FIS1 is een mitochondriaal eiwit dat belangrijk is voor mitochondriale groei en verdeling. Verhoogde niveaus van FIS1 zijn waargenomen bij een aantal neurodegeneratieve ziekten, evenals een verscheidenheid aan kankers en worden beschouwd als bewijs van disfunctionele mitochondriale divisie secundair aan disfunctie en ontsteking.

Er is ook goed bewijs van muismodellen om aan te tonen dat SS-31 niveaus van de inflammatoire cytokine CD-36 vermindert, de expressie van geactiveerde MNSOD vermindert, de NADPH-oxidasefunctie onderdrukt en NF-kappab p65 remt [12]. Dit zijn allemaal markers van hoge oxidatieve stress, dus het verlagen van hun niveaus is een indicatie voor een verminderde productie van vrije radicalen en een verbeterde ontstekingsstatus in de cel. Vooral NF-kappaB-expressie is sterk geassocieerd met cellulaire ontsteking en is chronisch actief in een aantal inflammatoire ziekten zoals reumatoïde artritis en inflammatoire darmaandoeningen. Met SS-31 ondergaan mitochondria geen inflammasome-activering, dat wil zeggen dat ze niet converteren van de primaire productie van ATP om ROS voornamelijk te produceren.

Inflammasome-activering wordt vermeden en de normale mitochondriale functie wordt bewaard in de setting van SS-31-toediening:

SS-31 Samenvatting

Hoewel SS-31 oorspronkelijk van belang was omdat wordt gedacht dat het de mitochondriale functie reguleert bij de setting van mitochondriale ziekte, is er ook goed bewijs dat het peptide door mitochondria geïnduceerde ontsteking kan reguleren. Er is veel actieve interesse in het gebruik van SS-31 om de mitochondriale functie en dus de algehele productie van energie via ATP-synthese te verbeteren. Hoewel de initiële fase III -proeven niet succesvol waren, wordt gedacht dat dit meer het gevolg kan zijn van de eindpunten gemeten in tegenstelling tot een echt falen van het peptide om enig effect te hebben. Momenteel zijn er lopende fase II-onderzoeken en geplande fase III-onderzoeken om SS-31 te testen in verschillende ziektetoestanden en met een verscheidenheid aan verschillende uitkomstmaten. SS-31 kan heel goed de sleutel bieden om mitochondriale disfunctie bij verschillende ziekten te begrijpen en kan dus nuttig zijn bij het ontwerpen van geavanceerde behandelingen voor de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, hartaandoeningen, diabetes, nierziekte en meer.