Модификации Эпиталона не изменяют общую функцию пептида, но изменяют период полураспада, стабильность и эффективность Эпиталона. В нативный пептид вносятся только две модификации: N-ацетилирование и амидирование. Каждый из них имеет определенные преимущества, которые делают Эпиталон более эффективным и позволяют снизить дозировку пептида.
Ацетилирование — это обычный естественный процесс, который происходит со многими белками в организме. Это также процесс, используемый фармацевтической промышленностью, чтобы помочь соединению достичь центральной нервной системы. Ацетилированные молекулы гораздо лучше способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Было показано, что ацетилирование увеличивает скорость, с которой соединение пересекает ГЭБ, тем самым увеличивая интенсивность воздействия соединения и помогая снизить дозировку соединения, необходимую для достижения конкретного результата. Аспирин, например, представляет собой ацетилированную форму салициловой кислоты. Исследования показывают, что ацетилирование салициловой кислоты усиливает противовоспалительное действие молекулы.
Амидирование — еще одна естественная модификация белка, которую фармацевтическая промышленность использует для улучшения периода полураспада соединений. Амидированные белки менее чувствительны к протеолитическому расщеплению в кровотоке. Они также имеют тенденцию более прочно связываться со своими рецепторами, что делает амидирование отличным средством повышения активности и эффективности соединения.
Изменяя Эпиталон посредством ацетилирования и амидирования, можно увеличить проникновение пептида в центральную нервную систему и защитить его от деградации во время этого процесса. Результатом является повышение эффективности данной дозы Эпиталона, а также повышение эффективности соединения за счет улучшения связывания с рецепторами.
N-ацетилэпиталонамидат и мозг
Исследования клеточной культуры показывают, что Эпиталон влияет на экспрессию генов при нейрогенетической дифференцировке, а также на синтез белка. Молекулярное моделирование предполагает, что это происходит посредством эпигенетической модуляции нескольких генов, кодирующих белки нестин, GAP43, β-тубулин III и даблкортин. Эпиталон увеличивает экспрессию этих пептидов в 1,8 раза за счет связывания со специфическими гистоновыми белками и облегчения доступа к генам [1]. Результатом более легкого доступа к ДНК в этих регионах является усиление экспрессии генов и, следовательно, увеличение производства белка.
Белки, на которые воздействует Эпиталон, играют важную роль в росте и развитии нейронов следующим образом.
- Нестин. Этот белок промежуточных филаментов экспрессируется в нервных клетках и играет важную роль в радиальном росте аксонов. Он также помогает стволовым клеткам дифференцироваться в нервные клетки, стимулируя тем самым рост тканей центральной нервной системы (ЦНС).
- GAP43 – GAP43 часто называют белком «пластичности», поскольку он играет важную роль в конусах роста нейронов во время развития и регенерации аксонов. Он играет решающую роль в обучении. Удаление даже одного аллеля гена GAP43 приводит к умственной отсталости.
- β Тубулин III. Этот элемент микротрубочек обнаруживается в нейронах и клетках семенников, где он участвует в формировании микротрубочек и реакциях на окислительный стресс. Исследования показывают, что он важен для клеточной адаптации к молекулярному стрессу и что дефицит этого белка может играть ключевую роль в агрессивности опухоли.
- Даблкортин. Даблкортин представляет собой белок, связанный с микротрубочками, обнаруженный в незрелых нейронах. Это имеет решающее значение для развития сложных структур мозга. Дефицит даблкортина связан с синдромом двойной коры, при котором отсутствие миграции незрелых нейронов приводит к гладкому мозгу у мужчин и смещению нейронов у женщин. Результатом дефицита является глубокая умственная отсталость.
Улучшая доступ к областям ДНК, содержащим гены, которые контролируют вышеуказанные белки, Эпиталон способствует улучшению обучения, ускорению восстановления после травм ЦНС и, возможно, снижению долгосрочных последствий старения мозга. Эта последняя особенность является лишь одним из многих способов, которыми Эпиталон положительно влияет на процесс старения. В частности, было показано, что Эпиталон влияет на дифференцировку нейрональных стволовых клеток, способствуя росту и развитию нейронов из предшественников стволовых клеток. Благодаря более длительному периоду полувыведения и улучшенному проникновению в ЦНС эффективность и эффекты N-ацетилэпиталонамидата будут улучшены по сравнению со стандартным эпиталоном.
N-ацетилэпиталонамидат и здоровье кожи
Способность Эпиталона регулировать экспрессию генов вряд ли ограничивается ЦНС. Исследования культур стволовых клеток кожи показывают, что Эпиталон даже в очень низких концентрациях увеличивает пролиферацию стволовых клеток у крыс независимо от возраста. В частности, скорость пролиферации фибробластов увеличивается на целых 45% [3].
Однако это влияет не только на рост фибробластов. Исследования показывают, что Эпиталон (и другие короткие полифункциональные пептиды) снижают скорость апоптоза и повышают функциональную активность фибробластов. Это приводит к «нормализации» внутриклеточного матрикса. Другими словами, Эпиталон восстанавливает гомеостаз (биологический баланс) кожи и помогает сместить баланс стареющей кожи в сторону более молодой выработки таких веществ, как коллаген, эластин и другие белки. Конечным результатом является улучшение здоровья кожи. Фактически, Эпиталон открыл новую область исследований, известную как геронтокосметология, ориентированную на здоровье кожи в возрасте.
Важно отметить, что, хотя в косметологии есть определенный компонент, ориентированный на внешний вид, эта область гораздо глубже. Визуальные эффекты косметологии перекрывают более глубокие компоненты здоровья кожи. Стареющая кожа выглядит морщинистой, например, из-за потери белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген и эластин. Замена этих белков, среди прочего, уменьшает появление морщин, а также повышает прочность и целостность кожи. Кожа является первой линией защиты от инфекции, и ее часто называют крупным органом иммунной системы. Здоровая кожа означает меньше инфекций, более быстрое заживление ран, лучшую изоляцию от холода, лучшую реакцию на тепло и многое другое. Таким образом, область геронтокосметологии ориентирована не только на поверхность, но и на целостное здоровье кожи и, следовательно, организма человека[3].
N-ацетилэпиталонамидат и иммунное здоровье
Другая область, в которой Эпиталон играет активную роль в регуляции генов, — это иммунная система. Исследования клеточных культур показывают, что Эпиталон изменяет экспрессию иммунных сигнальных молекул, таких как CD5, IL-2, арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза, гамма-интерферон и Tram1. Каждый из этих белков влияет на иммунную систему следующим образом.
- CD5 – CD5 влияет на дифференцировку клеток иммунной системы, помогая стволовым клеткам превратиться в функциональные клетки, которые борются с инфекцией и воспалением.
- IL-2 – IL-2 является мощным регулятором производства лейкоцитов.
- Арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза. Этот фермент имеет решающее значение для выработки мелатонина, который не только важен во сне, но также играет решающую роль в регуляции иммунной системы.
- Гамма-интерферон. Исследования на крысах показывают, что гамма-интерферон играет важную роль в борьбе с инфекцией посредством активации макрофагов, естественных клеток-киллеров и Т-клеток. Он, похоже, играет решающую роль в реакции организма, в частности, на вирусную инфекцию[5].
Ухудшение иммунного ответа является одним из основных маркеров и факторов старения. Нарушение регуляции иммунной функции приводит к хроническому воспалению и играет роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. Способность Эпиталона регулировать иммунную систему является одним из способов предотвращения последствий старения. Еще раз, способность N-ацетилэпиталонамидата проникать в ЦНС помогает гарантировать, что его иммуностимулирующие эффекты ощущаются в мозге, где регулирование воспаления может помочь сдержать процессы, приводящие к деменции.
N-ацетилэпиталонамидат и рак
Исследования на крысиных моделях различных опухолей показали, что ежедневное введение Эпиталона снижает рост опухоли[6]. В настоящее время пептид исследуется в качестве потенциального адъюванта для лечения Her-2/neu-положительного (гормоноположительного) рака молочной железы, а также лейкемии и рака яичек. Интересно, что одним из основных эффектов Эпиталона при раке является регуляция гена PER1. PER1, который обнаружен в гипоталамусе, регулирует циркадный ритм и, как было обнаружено, недостаточно экспрессируется у больных раком [7].
N-ацетилэпиталонамидат и сон
As noted above, Epithalon regulates the production of the protein PER1, which plays an important role in circadian rhythm. This should come as no surprise given that Epithalon was first isolated from the pineal gland of cows and the primary role of the pineal gland is to regulate the sleep-wake cycle and the response of many animals to light. Research in rats shows that Epithalon also regulates the production and release of melatonin, which is a potent regulator of sleep.
Via action at the genes for arylalkylamine-N-acetyltransferase and pCREM, Epithalon increases melatonin production and can restore normal sleep-wake cycles[8]. Melatonin and sleep patterns often become dysregulated because of age, a phenomenon that is more than likely a result of changes in DNA expression patterns. By restoring DNA expression to a more youthful state, Epithalon helps to offset age-related changes in sleep. This, in turn, as a tremendous impact on everything from cognitive function to wound healing, the immune response, growth hormone secretion, weight gain, bone structure, and cardiovascular health.
N-ацетилэпиталонамидат и старение
В каждом из приведенных выше разделов рассматривались определенные особенности функции Эпиталона, но в каждом из них также отмечался тот факт, что Эпиталон помогает восстановить паттерны экспрессии ДНК у стареющих животных до тех, которые наблюдаются у более молодых животных. Действительно, восстановление паттернов экспрессии ДНК молодости является главной темой, связанной с Эпиталоном. Производство этого пептида шишковидной железой, по-видимому, снижается с возрастом, что приводит ко многим возрастным изменениям, которые влияют на здоровье и продолжительность жизни. Добавление Эпиталона к насекомым и грызунам показало, что Эпиталон может снизить смертность более чем вдвое и продлить жизнь на целых 27% [9].
Вышеупомянутые изменения в характере экспрессии ДНК, возможно, за счет эпигенетических изменений, возникающих в результате связывания гистоновых белков, являются, по крайней мере, одной из причин того, что Эпиталон оказывает такое глубокое воздействие на старение. Однако это еще не вся история. Исследования показывают, что Эпиталон также влияет на антиоксидантную активность и здоровье теломер.
На крысиных моделях. Было показано, что инъекции Эпиталона снижают выработку ПОЛ и уменьшают окислительную модификацию белков [10]. Производство ПОЛ (продуктов перекисного окисления липидов) является результатом перекисного окисления липидов, которое является нормальным биологическим процессом, известным как образование свободных радикалов. ПОЛ необходим для нескольких нормальных биологических функций, таких как уничтожение вторгшихся патогенов и переработка поврежденных белков. Производство потенциально опасных свободных радикалов компенсируется равным производством антиоксидантов. Однако с возрастом выработка антиоксидантов снижается, поэтому повреждение клеток и белков от образования свободных радикалов увеличивается. Эпиталон компенсирует снижение выработки антиоксидантов и, таким образом, помогает поддерживать гомеостатический баланс, предотвращающий повреждение свободными радикалами.
Исследования соматических клеток человека показывают, что Эпиталон активирует фермент теломеразу. Теломераза важна для поддержания концевых колпачков ДНК, называемых теломерами. Теломеры — это участки ДНК, которые не содержат генов, но вместо этого защищают ДНК во время процесса репликации. Репликация медленно разрушает ДНК, поэтому наличие теломер помогает предотвратить повреждение функциональной ДНК. К сожалению, сами теломеры со временем деградируют, и когда они становятся слишком короткими, клетки перестают функционировать и в конечном итоге умирают. Теломераза помогает восстанавливать теломеры и, таким образом, помогает продлить продолжительность жизни клеток. Повышая активность теломеразы, Эпиталон напрямую влияет на здоровье ДНК и, следовательно, на продолжительность жизни клеток[12], [13].
В целом старение можно разделить на несколько категорий, но все они взаимосвязаны. В общем, повреждение ДНК приводит к нарушению работы белка. Это, в сочетании с прямым повреждением белков, приводит к клеточной дисфункции. По мере накопления клеточной дисфункции клетки либо погибают, либо перестают функционировать в результате процесса, известного как старение. Со временем оба процесса приводят к дисфункции тканей и органов, что в конечном итоге приводит к появлению таких признаков старения, как изменения режима сна, увеличение веса, появление морщин, поседение волос и увеличение заболеваемости хроническими заболеваниями. Накопление этого «макроповреждения» в конечном итоге приводит к смерти, поскольку организм становится неспособным поддерживать нормальную биологическую функцию. Эпиталон помогает компенсировать большую часть этой дисфункции, регулируя повреждение ДНК и белков на фундаментальном уровне.
N-ацетилэпиталонамидат: Резюме
Хотя Эпиталон не является единственным ответом на остановку процесса старения, он дает представление о том, как противодействовать некоторым фундаментальным процессам, которые приводят к повреждению ДНК и белков, и могут помочь помешать общему процессу старения. По словам доктора Владимира Хависона, крестного отца разработки Эпиталона, по мере продолжения исследований Эпиталона наука получает более глубокое и детальное понимание того, что заставляет млекопитающих в целом и людей стареть и в конечном итоге умирать. Эпиталон является важным ключом к пониманию того, как можно изменить биохимические процессы, чтобы замедлить или даже остановить некоторые фундаментальные причины старения. Разработка N-ацетилэпиталонамидата является важной частью исследований эпиталона, поскольку его способность проникать в ЦНС облегчит исследователям изучение влияния эпиталона на старение мозга. Это, вероятно, даст представление о том, как биохимические процессы, такие как сон и рост нейронов, влияют на обучение, память, когнитивную устойчивость и многое другое.
