SS-31 (эламипретид) представляет собой небольшой ароматический пептид, который легко проникает через мембраны клеток и органелл. Считается, что он препятствует выработке активных форм кислорода (АФК или свободных радикалов) и способствует выработке энергии в клетках путем стабилизации фермента кардиолипина внутри клеток. митохондрии. Кардиолипин является частью внутренней митохондриальной мембраны, где он действует как фундаментальный компонент цепи переноса электронов, механизма, с помощью которого производится большая часть энергии, необходимой для функционирования клеток.

Дисфункция кардиолипина способствует развитию патологии ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, неалкогольную жировую болезнь печени, диабет, сердечную недостаточность, ВИЧ, рак, синдром хронической усталости и многие другие. Кардиолипин считается основным компонентом митохондриальной миопатии, которая не является отдельным заболеванием, а представляет собой группу нервно-мышечных нарушений, вызванных повреждением митохондрий. Митохондриальная миопатия характеризуется всем: от мышечной слабости и непереносимости физической нагрузки до сердечной недостаточности, судорог и деменции. SS-31 — первый пептид, когда-либо прошедший клинические испытания в качестве потенциального средства лечения митохондриальной миопатии.

Последовательность:D-Arg-Тир(2,6-диМе)-Лиз-Фе
Молекулярная формула:С₃₂ЧАС₄₉Н₉О₅
Молекулярный вес:639,8 г/моль
Идентификатор клиента PubChem:11764719
Номер КАС:736992-21-5
Синонимы:эламипретид, MTP-131, Бендавия

Улучшение митохондрий

Первичные митохондриальные заболевания (ПМЗ) являются одними из наиболее распространенных наследственных заболеваний в мире. Они вызваны дисфункцией энергопроизводящего аппарата митохондрий. Симптомы сильно различаются в зависимости от формы заболевания, но наиболее восприимчивыми являются системы органов с высокими энергетическими потребностями (например, нервная система, сердце, почки и т. д.). Поражение мышц и непереносимость физических упражнений почти универсальны при митохондриальных заболеваниях. Общие симптомы включают легкую утомляемость, непереносимость физических упражнений и судороги.

ПМД, да и митохондриальные заболевания в целом, характеризуются прежде всего нарушениями продукции АТФ. АТФ действует как энергетическая валюта клетки и необходима практически для каждой функции клетки. Стабилизация производства АТФ при митохондриальных заболеваниях уже давно является целью медицины. С разработкой SS-31 эта цель, возможно, наконец будет реализована.

Первые доказательства того, что SS-31 может восстановить производство энергии в PMD, были получены в ходе исследований на животных. В этом исследовании крысам, перенесшим ишемически-перфузионное повреждение (негенетическая причина митохондриального заболевания) почек, давали SS-31. Пептид защищал структуру почек, ускорял восстановление производства АТФ и уменьшал гибель клеток и некроз в почках [1]. Последующие исследования на мышах показали, что SS-31 взаимодействует с кардиолипином во внутренней мембране митохондрий, и выявили, что пептид может уменьшать симптомы митохондриального заболевания независимо от этиологии. Есть также доказательства того, что он может улучшить митохондриальную дисфункцию, возникающую в результате возраста[2]–[4]. Благодаря этим выводам было относительно легко убедить FDA предоставить SS-31 статус орфанного препарата и проложить путь к клиническим испытаниям.

В исследованиях фазы II на людях SS-31 увеличил физическую работоспособность уже через 5 дней лечения и не выявил никаких проблем с безопасностью или заметных побочных эффектов [5]. К сожалению, испытания III фазы не смогли предоставить убедительных доказательств клинической пользы SS-31[6]. Тем не менее, есть веские основания полагать, что конечные точки исследования просто не были подходящими и что дополнительная работа приведет к одобрению пептида для лечения определенных митохондриальных заболеваний. По словам доктора Брюса Коэна, директора Научного центра нейроразвития детской больницы Акрона, результаты предыдущих клинических испытаний II фазы были очень обнадеживающими, и поэтому еще не время сдаваться. Скорее, отмечает он, SS-31 должен стимулировать интерес к этой конкретной области и привлечь внимание к другим крупным фармацевтическим исследованиям[7]. Похоже, что это уже происходит, поскольку компания, которая первой представила SS-31 на клинические испытания, планирует продолжить испытания производного SS-31, а также исследования, изучающие другие конечные точки лечения SS-31[6].

На данный момент SS-31 тестируется при ряде различных заболеваний человека и в рамках ряда различных экспериментальных моделей. Пептид считается безопасным для использования у людей, поэтому его также могут назначать врачи в порядке сострадания пациентам, у которых нет других вариантов лечения. Пептид, вероятно, станет частью основной медицинской помощи при ряде заболеваний в ближайшем будущем, но даже сейчас он доступен людям, которые в нем нуждаются, пока продолжаются клинические испытания.

Ишемия

Возможно, наиболее убедительным вторичным применением SS-31 является лечение сердечной недостаточности. Давно известно, что сердечная недостаточность вызывает негативные изменения в функции митохондрий и что эти изменения, образуя своего рода разрушительный цикл, приводят к ухудшению сердечной недостаточности. Исследования тканей сердца человека, обработанных SS-31, показывают значительные улучшения потока кислорода в митохондриях и активности конкретных компонентов, участвующих в производстве АТФ. Однако это конкретное исследование было проведено таким образом, чтобы исключить реструктуризацию кардиолипина, что позволяет предположить, что SS-31 может иметь второй механизм действия на функцию митохондрий, который необходимо изучить [4]. Этот вывод был фактически повторен в ряде научных исследований, подтверждая идею о том, что SS-31 полезен не только для восстановления производства АТФ посредством взаимодействия с кардиолипином. Пептид активно исследуется на предмет его способности изменять выработку активных форм кислорода и улучшать функцию митохондрий как при остром, так и при хроническом применении.

Исследования на собаках, например, показывают, что длительное лечение SS-31 может улучшить функцию левого желудочка при тяжелой сердечной недостаточности. Показатели митохондриального дыхания и максимального синтеза АТФ в этом исследовании хорошо коррелировали с общим улучшением функции левого желудочка, что означает, что SS-31 может быть эффективным долгосрочным средством лечения для улучшения энергетической динамики и уменьшения ремоделирования сердца при запущенной сердечной недостаточности [8].

Испытания по использованию SS-31 при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (сердечный приступ) показали, что пептид может резко снижать уровни HtrA2. HtrA2 является показателем апоптоза кардиомиоцитов. Эти результаты позволяют предположить, что SS-31 может быть полезен при остром сердечном приступе для уменьшения степени повреждения и сохранения сердечной ткани [9].

Одна из ролей митохондриально-таргетной терапии при сердечной недостаточности:

Диабет

Диабет, хотя и вызван простым нарушением секреции или функции инсулина, представляет собой сложное состояние с множественными патофизиологическими проявлениями. В последние годы растет интерес к роли митохондриальных нарушений в патогенезе заболевания, особенно при сахарном диабете 2 типа. Таким образом, лечение митохондриальной дисфункции могло бы стать способом смягчить некоторые долгосрочные последствия диабета, такие как окислительное повреждение мелких сосудов. В исследовании на людях, получавших SS-31, наблюдалось заметное снижение выработки активных форм кислорода. Это говорит о том, что SS-31 может помочь уменьшить окислительное повреждение, которое обычно сопровождает митохондриальную дисфункцию, и, следовательно, может замедлить или остановить прогрессирование микрососудистых заболеваний при диабете 2 типа. Эта гипотеза дополнительно подтверждается данными того же исследования о том, что SS-31 повышает уровень SIRT1. Уровни SIRT1 были связаны с улучшением чувствительности к инсулину и уменьшением воспаления при диабете 2 типа [10].

Уменьшает воспаление

Темой всех приведенных выше разделов является воспаление и способность SS-31 его уменьшать. В частности, SS-31 является мощным регулятором активных форм кислорода (свободных радикалов) и, таким образом, помогает уменьшить серьезный окислительный стресс, возникающий в результате длительных заболеваний, таких как диабет, болезни сердца и т. д. Исследования клеточных культур показывают, что SS-31 уменьшает воспаление и окислительный стресс за счет снижения экспрессии FIS1 [11]. FIS1 — это митохондриальный белок, который важен для роста и деления митохондрий. Повышенные уровни FIS1 наблюдаются при ряде нейродегенеративных заболеваний, а также при различных видах рака и считаются свидетельством дисфункционального деления митохондрий, вторичного по отношению к дисфункции и воспалению.

На мышиных моделях также получены убедительные доказательства того, что SS-31 снижает уровни воспалительного цитокина CD-36, снижает экспрессию активированного MnSOD, подавляет функцию НАДФН-оксидазы и ингибирует NF-kappaB p65 [12]. Все они являются маркерами высокого окислительного стресса, поэтому снижение их уровня свидетельствует о снижении выработки свободных радикалов и улучшении воспалительного статуса в клетке. Экспрессия NF-kappaB, в частности, тесно связана с клеточным воспалением и хронически активна при ряде воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника. При использовании SS-31 митохондрии не подвергаются воспалительной активации, то есть они не переходят от первичного производства АТФ к первичному производству АФК.

При введении SS-31 предотвращается активация воспаления и сохраняется нормальная функция митохондрий:

Краткое описание SS-31

Хотя SS-31 изначально представлял интерес, поскольку считается, что он регулирует функцию митохондрий при митохондриальных заболеваниях, имеются также убедительные доказательства того, что пептид может регулировать воспаление, вызванное митохондриями. Существует большой активный интерес к использованию SS-31 для улучшения функции митохондрий и, следовательно, общего производства энергии посредством синтеза АТФ. Хотя первоначальные испытания фазы III не увенчались успехом, считается, что это может быть больше результатом измеренных конечных точек, а не истинной неспособностью пептида оказать какой-либо эффект. В настоящее время продолжаются исследования фазы II и запланированы исследования фазы III для тестирования SS-31 при различных болезненных состояниях и с различными показателями исходов. SS-31 вполне может дать ключ к пониманию митохондриальной дисфункции при различных заболеваниях и, таким образом, может оказаться полезным при разработке современных методов лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезней сердца, диабета, заболеваний почек и многого другого.