SS-31 (Elamipretide) là một peptide nhỏ, thơm dễ dàng xâm nhập vào màng tế bào và cơ quan. Nó được cho là can thiệp vào việc sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS hoặc các gốc tự do) và thúc đẩy sản xuất năng lượng trong các tế bào bằng cách ổn định cardiolipin enzyme trong ty thể. Cardiolipin là một phần của màng ty thể bên trong nơi nó hoạt động như một thành phần cơ bản của chuỗi vận chuyển điện tử, máy móc mà hầu hết các năng lượng cần cho hoạt động của tế bào được sản xuất.

Rối loạn chức năng của cardiolipin đã được coi là góp phần vào bệnh lý của một số bệnh bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh tiểu đường, suy tim, HIV, ung thư, hội chứng mệt mỏi mãn tính, và nhiều hơn nữa. Cardiolipin được cho là một thành phần chính của bệnh cơ của ty thể, đó là một bệnh duy nhất mà là một nhóm các rối loạn thần kinh cơ do tổn thương ty thể. Bệnh cơ ty thể được đặc trưng bởi tất cả mọi thứ từ yếu cơ và tập thể dục không dung nạp đến suy tim, co giật và mất trí nhớ. SS-31 là peptide đầu tiên trải qua các thử nghiệm lâm sàng như là một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh cơ của ty thể.

Sự liên tiếp:T-Lister (2,6-DME) -Lys-Phe
Công thức phân tử:C₃₂H₄₉N₉O₅
Trọng lượng phân tử:639,8 g/mol
PubChem CID:11764719
Số CAS:736992-21-5
Từ đồng nghĩa:Khu dân cư, MTP-131, Bia

Cải thiện ty thể

Các bệnh ty thể nguyên phát (PMDS) là một trong những điều kiện di truyền phổ biến nhất trên thế giới. Chúng được gây ra bởi rối loạn chức năng trong bộ máy sản xuất năng lượng của ty thể. Các triệu chứng khác nhau rất nhiều giữa các dạng của bệnh, nhưng các hệ thống cơ quan dễ bị ảnh hưởng nhất là những người có nhu cầu năng lượng cao (ví dụ: hệ thần kinh, tim, thận, v.v.). Sự tham gia của cơ bắp và không dung nạp tập thể dục gần như phổ biến trong các rối loạn ty thể. Các triệu chứng phổ biến bao gồm mệt mỏi dễ dàng, không dung nạp tập thể dục và co giật.

PMD và các bệnh ty thể nói chung, chủ yếu được đặc trưng bởi các rối loạn trong sản xuất ATP. ATP hoạt động như tiền tệ năng lượng của tế bào và là cần thiết cho hầu hết mọi chức năng của tế bào. Ổn định sản xuất ATP trong môi trường bệnh ty thể từ lâu đã là mục tiêu của ngành y. Với sự phát triển của SS-31, mục tiêu đó có thể đã được thực hiện.

Bằng chứng đầu tiên cho thấy SS-31 có thể khôi phục sản xuất năng lượng trong các PMD đến từ các nghiên cứu trên động vật. Trong nghiên cứu đó, những con chuột bị tổn thương thiếu máu cục bộ (một nguyên nhân không di truyền của bệnh ty thể) của thận đã được cho SS-31. Cấu trúc thận được bảo vệ peptide, tăng tốc phục hồi sản xuất ATP, và giảm tử vong tế bào và hoại tử trong thận [1]. Các nghiên cứu tiếp theo trên chuột cho thấy SS-31 tương tác với cardiolipin trong màng ty thể bên trong và tiết lộ rằng peptide có thể làm giảm các triệu chứng của bệnh ty thể bất kể nguyên nhân. Ngoài ra còn có bằng chứng cho thấy nó có thể cải thiện rối loạn chức năng ty thể do tuổi tác [2] - [4]. Từ những phát hiện này, việc thuyết phục FDA cấp tình trạng thuốc mồ côi là tương đối đơn giản cho SS-31 và mở đường cho các thử nghiệm lâm sàng.

Trong các thử nghiệm giai đoạn II ở người, SS-31 đã tăng hiệu suất tập thể dục chỉ sau 5 ngày điều trị và không cho thấy mối quan tâm an toàn hoặc tác dụng phụ nổi bật [5]. Thật không may, các thử nghiệm giai đoạn III đã thất bại trong việc tạo ra bằng chứng thuyết phục về tiện ích lâm sàng SS-31 [6]. Điều đó nói rằng, có lý do chính đáng để tin rằng các điểm cuối thử nghiệm chỉ đơn giản là phù hợp và công việc bổ sung sẽ dẫn đến việc peptide được phê duyệt để điều trị một số điều kiện ty thể. Theo Tiến sĩ Bruce Cohen, giám đốc Trung tâm Khoa học Phát triển Thần kinh tại Bệnh viện Trẻ em Akron, kết quả cho các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trước đó là rất đáng khích lệ và do đó, không phải lúc nào cũng phải từ bỏ. Thay vào đó, ông lưu ý, SS-31 nên thúc đẩy sự quan tâm đến lĩnh vực đặc biệt này và đưa nghiên cứu dược phẩm lớn khác vào bảng [7]. Có vẻ như điều đó đã xảy ra khi công ty lần đầu tiên đưa SS-31 đến các thử nghiệm lâm sàng đang lên kế hoạch tiến lên với các thử nghiệm của một dẫn xuất của SS-31 cũng như các thử nghiệm điều tra các điểm cuối khác để điều trị SS-31 [6].

Tính đến thời điểm hiện tại, SS-31 đang được thử nghiệm trong một số bệnh khác nhau ở người và theo một số mô hình thử nghiệm khác nhau. Các peptide được coi là an toàn để sử dụng ở người, vì vậy nó cũng có thể được quy định bởi các bác sĩ theo ngoại lệ chăm sóc từ bi cho những bệnh nhân không có lựa chọn điều trị khác. Peptide có thể sẽ trở thành một phần của chăm sóc y tế chính thống cho một số điều kiện trong tương lai gần, nhưng ngay cả bây giờ nó có sẵn cho những người cần nó trong khi công việc thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra.

Thiếu máu cục bộ

Có lẽ ứng dụng thứ cấp hấp dẫn nhất của SS-31 là trong điều trị suy tim. Từ lâu, người ta đã biết rằng suy tim gây ra những thay đổi tiêu cực đối với chức năng của ty thể và những thay đổi này, trong một loại chu kỳ phá hủy, gây ra suy tim trở nên tồi tệ hơn. Nghiên cứu trong mô tim ở người được điều trị bằng SS-31 cho thấy những cải thiện đáng kể về dòng oxy của ty thể và hoạt động của các thành phần cụ thể liên quan đến việc sản xuất ATP. Tuy nhiên, nghiên cứu đặc biệt này đã được thực hiện theo cách ngăn chặn tái cấu trúc cdatiolipin, tuy nhiên, cho thấy SS-31 có thể có cơ chế hoạt động thứ hai đối với chức năng ty thể cần được khám phá [4]. Phát hiện này thực sự đã được nhân rộng trong một số nghiên cứu, củng cố ý tưởng rằng SS-31 không chỉ hữu ích để khôi phục sản xuất ATP thông qua tương tác cardiolipin. Các peptide đang tích cực được nghiên cứu về khả năng thay đổi sản xuất các loại oxy phản ứng và cải thiện chức năng của ty thể trong cả hai tình huống sử dụng cấp tính và mãn tính.

Các nghiên cứu ở chó, ví dụ, cho thấy điều trị mãn tính với SS-31 có thể cải thiện chức năng tâm thất trái trong môi trường suy tim tiến triển. Các biện pháp hô hấp của ty thể và tổng hợp ATP tối đa tương quan tốt trong nghiên cứu này với sự cải thiện tổng thể trong chức năng tâm thất trái ngụ ý rằng SS-31 có thể là một phương pháp điều trị lâu dài hiệu quả để cải thiện động lực học năng lượng và giảm tái tạo tim trong suy tim tiến triển [8].

Các thử nghiệm khám phá việc sử dụng SS-31 trong nhồi máu cơ tim ở độ cao ST (đau tim) cho thấy peptide có thể làm giảm đáng kể mức độ HtRA2. HTRA2 là thước đo apoptosis tế bào cơ tim. Những kết quả này cho thấy SS-31 có thể hữu ích trong bối cảnh đau tim cấp tính để giảm mức độ chấn thương và bảo tồn mô tim [9].

Một vai trò của liệu pháp nhắm mục tiêu ty thể trong suy tim:

Bệnh tiểu đường

Bệnh tiểu đường, trong khi dường như gây ra bởi một sự bất cập đơn giản trong bài tiết hoặc chức năng insulin, là một điều kiện phức tạp với nhiều biểu hiện sinh lý bệnh. Trong những năm gần đây, đã có sự quan tâm ngày càng tăng về vai trò của suy giảm ty thể trong sinh bệnh học của bệnh, đặc biệt là trong bệnh tiểu đường loại 2. Do đó, điều trị rối loạn chức năng ty thể sẽ là một cách để cải thiện một số hậu quả lâu dài của bệnh tiểu đường như tổn thương oxy hóa đối với các mạch nhỏ. Trong một nghiên cứu ở người được đưa ra SS-31, sự giảm rõ rệt trong việc sản xuất các loại oxy phản ứng đã được quan sát thấy. Điều này cho thấy rằng SS-31 có thể giúp giảm tổn thương oxy hóa thường đi kèm với rối loạn chức năng ty thể và do đó có thể làm chậm hoặc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh vi mạch trong bệnh tiểu đường loại 2. Giả thuyết này được xác nhận thêm bởi phát hiện, trong cùng một nghiên cứu, rằng SS-31 đã tăng mức độ SIRT1. Mức SIRT1 có liên quan đến việc cải thiện độ nhạy insulin và giảm viêm ở bệnh tiểu đường loại 2 [10].

Giảm viêm

Một chủ đề trong suốt các phần trên là viêm và khả năng của SS-31 để giảm nó. Cụ thể, SS-31 dường như là một chất điều hòa mạnh mẽ của các loại oxy phản ứng (các gốc tự do) và do đó giúp giảm căng thẳng oxy hóa nghiêm trọng phát sinh do bệnh lâu dài như bệnh tiểu đường, bệnh tim, v.v. Nghiên cứu trong nuôi cấy tế bào cho thấy SS-31 làm giảm viêm và stress oxy hóa bằng cách giảm biểu hiện của FIS1 [11]. FIS1 là một protein ty thể rất quan trọng đối với sự phát triển và phân chia của ty thể. Nồng độ FIS1 tăng cao đã được quan sát thấy trong một số bệnh thoái hóa thần kinh cũng như một loạt các bệnh ung thư và được cho là bằng chứng của sự phân chia ty thể rối loạn thứ phát sau rối loạn chức năng và viêm.

Ngoài ra còn có bằng chứng tốt từ các mô hình chuột cho thấy SS-31 làm giảm mức độ của cytokine CD-36, làm giảm biểu hiện của MnSOD được kích hoạt, ngăn chặn chức năng NADPH oxyase và ức chế NF-Kappab p65 [12]. Tất cả những điều này là các dấu hiệu của stress oxy hóa cao, do đó làm giảm mức độ của chúng là dấu hiệu của việc giảm sản xuất gốc tự do và tình trạng viêm được cải thiện trong tế bào. Biểu hiện NF-kappab, đặc biệt, có liên quan rất nhiều đến viêm tế bào và hoạt động mãn tính trong một số bệnh viêm như viêm khớp dạng thấp và bệnh viêm ruột. Với SS-31, ty thể không trải qua quá trình kích hoạt gây viêm, nghĩa là họ không chuyển đổi từ sản xuất chính của ATP sang sản xuất chủ yếu là ROS.

Kích hoạt Inflammasome được tránh và chức năng ty thể bình thường được bảo tồn trong cài đặt quản trị SS-31:

Tóm tắt SS-31

Mặc dù SS-31 ban đầu được quan tâm vì nó được cho là điều chỉnh chức năng của ty thể trong việc thiết lập bệnh ty thể, nhưng cũng có bằng chứng tốt cho thấy peptide có thể điều chỉnh viêm do ty thể. Có rất nhiều sự quan tâm tích cực trong việc sử dụng SS-31 để cải thiện chức năng ty thể và do đó sản xuất tổng thể năng lượng thông qua tổng hợp ATP. Mặc dù các thử nghiệm giai đoạn III ban đầu không thành công, nhưng người ta cho rằng điều này có thể là kết quả của các điểm cuối được đo lường trái ngược với sự thất bại thực sự của peptide để có bất kỳ tác dụng nào. Hiện tại có các thử nghiệm giai đoạn II đang diễn ra và các thử nghiệm giai đoạn III theo kế hoạch để kiểm tra SS-31 ở nhiều trạng thái bệnh khác nhau và với nhiều biện pháp kết quả khác nhau. SS-31 rất có thể cung cấp chìa khóa để hiểu rối loạn chức năng ty thể trong nhiều loại bệnh và do đó có thể hữu ích trong việc thiết kế các phương pháp điều trị tiến triển cho bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh tim, bệnh tiểu đường, bệnh thận, v.v.