SS-31 क्या है?
SS-31 (elamipretide) is a small, aromatic peptide that easily penetrates cell and organelle membranes.It is thought to interfere with the production of reactive oxygen species (ROS or free radicals) and promote energy production in cells by stabilizing the enzyme cardiolipin within mitochondria. Cardiolipin is part of the inner mitochondrial membrane where it acts as a fundamental component of the electron transport chain, the machinery by which most energy need for cellular functioning is produced.
Dysfunction of cardiolipin has been implicated as contributing to the pathology of a number of diseases including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, nonalcoholic fatty liver disease, diabetes, heart failure, HIV, cancer, chronic fatigue syndrome, and more. Cardiolipin is thought to be a major component of mitochondrial myopathy, which isn’t a single disease but rather is a group of neuromuscular disorders caused by damage to mitochondria. Mitochondrial myopathy is characterized by everything from muscle weakness and exercise intolerance to heart failure, seizures, and dementia. SS-31 is the first peptide to ever undergo clinical trials as a potential treatment for mitochondrial myopathy.
माइटोकॉन्ड्रिया सुधार
Primary mitochondrial diseases (PMDs) are among the most common inherited conditions in the world. They are caused by dysfunction in the energy-producing apparatus of mitochondria. Symptoms vary greatly between forms of the disease, but the most susceptible organ systems are those with high energy demands (e.g. nervous system, heart, kidney, etc.). Muscle involvement and exercise intolerance are almost universal in mitochondrial disorders. Common symptoms include easy fatigue, exercise intolerance, and seizures.
PMDs, and mitochondrial diseases in general, are primarily characterized by disturbances in the production of ATP. ATP acts as the energy currency of the cell and is necessary to almost every cell function. Stabilizing ATP production in the setting of mitochondrial disease has long been a goal of the medical profession. With the development of SS-31, that goal may final have been realized.
The first evidence that SS-31 could restore energy production in PMDs came from animal studies. In that research, rats who had suffered ischemia-perfusion injury (a non-genetic cause of mitochondrial disease) of the kidney were given SS-31. The peptide protected kidney structure, accelerated recovery of ATP production, and reduced cell death and necrosis within the kidney[1]. Subsequent studies in mice showed that SS-31 interacted with cardiolipin in the inner mitochondria membrane and revealed that the peptide could reduce symptoms of mitochondrial disease regardless of etiology. There is also evidence that it can improve mitochondrial dysfunction that results from age[2]–[4]. From these findings, it was relatively simple to convince the FDA to grant orphan drug status to SS-31 and pave the way to clinical trials.
In phase II trials in humans, SS-31 increased exercise performance after just 5 days of treatment and showed no safety concerns or prominent side effects[5]. Unfortunately, phase III trials failed to produce convincing evidence of SS-31’s clinical utility[6]. That said, there is good reason to believe that the trial endpoints simply weren’t appropriate and that additional work will result in the peptide being approved for the treatment of certain mitochondrial conditions. According to Dr. Bruce Cohen, director of the Neurodevelopment Science Center at Akron Children’s Hospital, the results for prior phase II clinical trials were very encouraging and so it is not time to give up. Rather, he notes, SS-31 should spur interest in this particular area and bring other big pharma research to the table[7]. It appears that that is already happening as the company that first brought SS-31 to clinical trials is planning to move forward with trials of a derivative of SS-31 as well as trials investigating other endpoints for SS-31 treatment[6].
As of right now, SS-31 is being tested in a number of different human diseases and under a number of different trial models. The peptide is considered safe to use in humans, so it can also be prescribed by doctors under compassionate care exceptions to patients who have no other treatment options. The peptide will likely become part of mainstream medical care for a number of conditions in the near future, but even now it is available to people who need it while clinical trial work is ongoing.इस्किमिया
Perhaps the most compelling secondary application of SS-31 is in the treatment of heart failure. It has long been known that heart failure causes negative changes to the function of mitochondria and that these changes, in a kind of destructive cycle, cause heart failure to worsen. Research in human heart tissue treated with SS-31 shows significant improvements in mitochondrial oxygen flux and activity of specific components involved in the production of ATP. This particular study was carried out in a manner that precluded cardiolipin restructuring, however, suggesting that SS-31 may have a second mechanism of action on mitochondrial function that needs to be explored[4]. This finding has actually been replicated in a number of research studies, strengthening the idea that SS-31 is not just useful for restoring ATP production via cardiolipin interaction. The peptide is actively being investigated for its ability to alter the production of reactive oxygen species and improve mitochondrial function in both acute and chronic use situations.
Studies in dogs, for instance, show that chronic treatment with SS-31 can improve left ventricular function in the setting of advanced heart failure. Measures of mitochondrial respiration and maximum ATP synthesis correlated well in this study with overall improvement in left ventricular function implying that SS-31 could be an effective long-term treatment for improving energy dynamics and reducing cardiac remodeling in advanced heart failure[8].
Trials exploring the use of SS-31 in ST-segment elevation myocardial infarction (heart attack) found that the peptide can drastically reduce levels of HtrA2. HtrA2 is a measure of cardiomyocyte apoptosis. These results suggest that SS-31 may be useful in the context of acute heart attack to reduce the extent of injury and preserve cardiac tissue[9].
One role of mitochondrial-targeted therapy in heart failure:
स्रोत:पबच
मधुमेह
मधुमेह, जबकि इंसुलिन स्राव या कार्य में एक साधारण अपर्याप्तता के कारण प्रतीत होता है, कई पैथोफिज़ियोलॉजिकल अभिव्यक्तियों के साथ एक जटिल स्थिति है। हाल के वर्षों में, रोग के रोगजनन में माइटोकॉन्ड्रियल हानि की भूमिका में रुचि बढ़ रही है, विशेष रूप से टाइप 2 मधुमेह में। इस प्रकार माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता का इलाज करना मधुमेह के कुछ दीर्घकालिक परिणामों जैसे कि छोटे जहाजों को ऑक्सीडेटिव क्षति के कुछ दीर्घकालिक परिणामों को कम करने का एक तरीका होगा। SS-31 दिए गए मनुष्यों में एक अध्ययन में, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन में एक उल्लेखनीय कमी देखी गई। इससे पता चलता है कि एसएस -31 ऑक्सीडेटिव क्षति को कम करने में मदद कर सकता है जो आमतौर पर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के साथ होता है और इसलिए टाइप 2 मधुमेह में माइक्रोवैस्कुलर रोग की प्रगति को धीमा या रोक सकता है। इस परिकल्पना को एक ही अध्ययन में खोज द्वारा आगे की पुष्टि की जाती है, कि SS-31 ने SIRT1 के स्तर में वृद्धि की है। SIRT1 का स्तर बेहतर इंसुलिन संवेदनशीलता और टाइप 2 मधुमेह [10] में सूजन को कम करने के साथ जुड़ा हुआ है।सूजन को कम करता है
A theme throughout the sections above is inflammation and the ability of SS-31 to reduce it. In particular, SS-31 appears to be a potent regulator of reactive oxygen species (free radicals) and thus helps to reduce the serious oxidative stress that arises from long-term illness such as diabetes, heart disease, and more. Research in cell cultures suggests that SS-31 reduces inflammation and oxidative stress by reducing expression of FIS1[11]. FIS1 is a mitochondrial protein that is important for mitochondrial growth and division. Elevated levels of FIS1 have been observed in a number of neurodegenerative diseases as well as a variety of cancers and are thought to be evidence of dysfunctional mitochondrial division secondary to dysfunction and inflammation.
There is also good evidence from mouse models to show that SS-31 reduces levels of the inflammatory cytokine CD-36, reduces expression of activated MnSOD, suppresses NADPH oxidase function, and inhibits NF-kappaB p65[12]. All of these are markers of high oxidative stress, so reducing their levels is indicative of reduced free radical production and an improved inflammatory status in the cell. NF-kappaB expression, in particular, is heavily associated with cellular inflammation and is chronically active in a number of inflammatory diseases like rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. With SS-31, mitochondria do not undergo inflammasome activation, which is to say they don’t convert from the primary production of ATP to primarily producing ROS.
Inflammasome activation is avoided and normal mitochondrial function is preserved in the setting of SS-31 administration:
स्रोत:ResearchGate
एसएस -31 सारांश
हालांकि SS-31 मूल रूप से रुचि का था क्योंकि यह माइटोकॉन्ड्रियल रोग की स्थापना में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को विनियमित करने के लिए माना जाता है, इस बात का भी अच्छा प्रमाण है कि पेप्टाइड माइटोकॉन्ड्रिया-प्रेरित सूजन को विनियमित कर सकता है। माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करने के लिए एसएस -31 का उपयोग करने में बहुत अधिक सक्रिय रुचि है और इस प्रकार एटीपी संश्लेषण के माध्यम से ऊर्जा का समग्र उत्पादन। हालांकि प्रारंभिक चरण III परीक्षण सफल नहीं थे, यह सोचा जाता है कि यह किसी भी प्रभाव के लिए पेप्टाइड की एक सच्ची विफलता के विपरीत मापा गया समापन बिंदुओं का परिणाम हो सकता है। वर्तमान में विभिन्न रोग राज्यों में SS-31 का परीक्षण करने के लिए और विभिन्न परिणामों के साथ विभिन्न प्रकार के विभिन्न परिणामों के साथ चल रहे चरण II परीक्षण और नियोजित चरण III परीक्षण चल रहे हैं। SS-31 बहुत अच्छी तरह से विभिन्न बीमारियों में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को समझने की कुंजी प्रदान कर सकता है और इस प्रकार अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, हृदय रोग, मधुमेह, गुर्दे की बीमारी, और बहुत कुछ के लिए उन्नत उपचार डिजाइन करने में उपयोगी साबित हो सकता है।लेख लेखक
उपरोक्त साहित्य पर डॉ। ई। लोगन द्वारा शोध, संपादित और आयोजित किया गया, एम। डी। डॉ। ई। लोगन ने डॉक्टरेट की डिग्री प्राप्त कीकेस वेस्टर्न रिजर्व यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिनऔर एक बी.एस. आणविक जीव विज्ञान में।वैज्ञानिक जर्नल लेखक
माइटोकॉन्ड्रियल रोगों वाले रोगियों के लिए उपचार को उजागर करने के लिए अपने काम में, डॉ। कोहेन दुनिया के प्रमुख विशेषज्ञों में से एक बन गए हैं। हालांकि माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के लिए कोई इलाज नहीं है, डॉ। कोहेन हर दिन एक के लिए दिखता है। उनके काम और हमारे अस्पताल की प्रतिबद्धता के परिणामस्वरूप उन्हें माइटोकॉन्ड्रियल नैदानिक परीक्षणों के संचालन के लिए एक बुनियादी ढांचा बनाने में मदद करने के लिए, अक्रोन चिल्ड्रन देश के प्रमुख संस्थानों में से एक है, जो उपचार पर शोध कर रहे हैं। अक्रोन चिल्ड्रन में शामिल होने के बाद, डॉ। कोहेन ने क्लीवलैंड क्लिनिक के लिए पेडियाट्रिक न्यूरोलॉजी के प्रमुख के रूप में कार्य किया। उन्होंने अल्बर्ट आइंस्टीन कॉलेज ऑफ मेडिसिन से अपनी मेडिकल डिग्री प्राप्त की और फिलाडेल्फिया के चिल्ड्रन हॉस्पिटल, कोलंबिया प्रेस्बिटेरियन मेडिकल सेंटर में बाल चिकित्सा न्यूरोलॉजी रेजिडेंसी और फिलाडेल्फिया में उनके अमेरिकन कैंसर सोसाइटी न्यूरो-ऑन्कोलॉजी फैलोशिप में अपने बाल चिकित्सा निवास को पूरा किया।ब्रूस एच। कोहेन, एम.डी.एसएस -31 के अनुसंधान और विकास में शामिल प्रमुख वैज्ञानिकों में से एक के रूप में संदर्भित किया जा रहा है। किसी भी तरह से यह डॉक्टर/वैज्ञानिक किसी भी कारण से इस उत्पाद की खरीद, बिक्री, या उपयोग की वकालत करने या वकालत नहीं कर रहा है। कोई संबद्धता या संबंध नहीं है, निहित या अन्यथा, बीच
पेप्टाइड गुरुऔर यह डॉक्टर। डॉक्टर का हवाला देने का उद्देश्य इस पेप्टाइड का अध्ययन करने वाले वैज्ञानिकों द्वारा किए गए संपूर्ण अनुसंधान और विकास प्रयासों को स्वीकार करना, मान्यता देना और श्रेय देना है। डॉ। कॉहेन को संदर्भित उद्धरणों के तहत [5] में सूचीबद्ध किया गया है।
