SS-31 (elamipretide) is a small, aromatic peptide that easily penetrates cell and organelle membranes. It is thought to interfere with the production of reactive oxygen species (ROS or free radicals) and promote energy production in cells by stabilizing the enzyme cardiolipin within mitochondria. Cardiolipin is part of the inner mitochondrial membrane where it acts as a fundamental component of the electron transport chain, the machinery by which most energy need for cellular functioning is produced. Dysfunction of cardiolipin has been implicated as contributing to the pathology of a number of diseases including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, nonalcoholic fatty liver disease, diabetes, heart failure, HIV, cancer, chronic fatigue syndrome, and more. Cardiolipin is thought to be a major component of mitochondrial myopathy, which isn’t a single disease but rather is a group of neuromuscular disorders caused by damage to mitochondria. Mitochondrial myopathy is characterized by everything from muscle weakness and exercise intolerance to heart failure, seizures, and dementia. SS-31 is the first peptide to ever undergo clinical trials as a potential treatment for mitochondrial myopathy.

Sequence: D-Arg-Tyr(2,6-diMe)-Lys-Phe Molecular Formula: С₃₂ЧАС₄₉Н₉О₅ Molecular Weight: 639,8 г/моль PubChem CID: 11764719 CAS Number: 736992-21-5 Synonyms: elamipretide, MTP-131, Bendavia Source: PubChem

Улучшение митохондрий

Первичные митохондриальные заболевания (ПМЗ) являются одними из наиболее распространенных наследственных заболеваний в мире. Они вызваны дисфункцией энергопроизводящего аппарата митохондрий. Симптомы сильно различаются в зависимости от формы заболевания, но наиболее восприимчивыми являются системы органов с высокими энергетическими потребностями (например, нервная система, сердце, почки и т. д.). Поражение мышц и непереносимость физических упражнений почти универсальны при митохондриальных заболеваниях. Общие симптомы включают легкую утомляемость, непереносимость физических упражнений и судороги. ПМД, да и митохондриальные заболевания в целом, характеризуются прежде всего нарушениями продукции АТФ. АТФ действует как энергетическая валюта клетки и необходима почти для каждой функции клетки. Стабилизация производства АТФ при митохондриальных заболеваниях уже давно является целью медицины. С разработкой SS-31 эта цель, возможно, наконец будет реализована. Первые доказательства того, что SS-31 может восстановить производство энергии в PMD, были получены в ходе исследований на животных. В этом исследовании крысам, перенесшим ишемически-перфузионное повреждение (негенетическая причина митохондриального заболевания) почек, давали SS-31. Пептид защищал структуру почек, ускорял восстановление производства АТФ и уменьшал гибель клеток и некроз в почках [1]. Последующие исследования на мышах показали, что SS-31 взаимодействует с кардиолипином во внутренней мембране митохондрий, и выявили, что пептид может уменьшать симптомы митохондриального заболевания независимо от этиологии. Есть также доказательства того, что он может улучшить митохондриальную дисфункцию, возникающую в результате возраста[2]–[4]. Благодаря этим выводам было относительно легко убедить FDA предоставить SS-31 статус орфанного препарата и проложить путь к клиническим испытаниям. В исследованиях фазы II на людях SS-31 увеличил физическую работоспособность уже через 5 дней лечения и не выявил никаких проблем с безопасностью или заметных побочных эффектов [5]. К сожалению, испытания III фазы не смогли предоставить убедительных доказательств клинической пользы SS-31[6]. Тем не менее, есть веские основания полагать, что конечные точки исследования просто не были подходящими и что дополнительная работа приведет к одобрению пептида для лечения определенных митохондриальных заболеваний. По словам доктора Брюса Коэна, директора Научного центра нейроразвития детской больницы Акрона, результаты предыдущих клинических испытаний II фазы были очень обнадеживающими, и поэтому еще не время сдаваться. Скорее, отмечает он, SS-31 должен стимулировать интерес к этой конкретной области и привлечь внимание к другим крупным фармацевтическим исследованиям[7]. Похоже, что это уже происходит, поскольку компания, которая первой представила SS-31 на клинические испытания, планирует продолжить испытания производного SS-31, а также исследования, изучающие другие конечные точки лечения SS-31[6]. На данный момент SS-31 тестируется при ряде различных заболеваний человека и в рамках ряда различных экспериментальных моделей. Пептид считается безопасным для использования у людей, поэтому его также могут назначать врачи в порядке сострадания пациентам, у которых нет других вариантов лечения. Пептид, вероятно, станет частью основной медицинской помощи при ряде заболеваний в ближайшем будущем, но даже сейчас он доступен людям, которые в нем нуждаются, пока продолжаются клинические испытания.

Ишемия

Возможно, наиболее убедительным вторичным применением SS-31 является лечение сердечной недостаточности. Давно известно, что сердечная недостаточность вызывает негативные изменения в функции митохондрий и что эти изменения, образуя своего рода разрушительный цикл, приводят к ухудшению сердечной недостаточности. Исследования тканей сердца человека, обработанных SS-31, показывают значительные улучшения потока кислорода в митохондриях и активности конкретных компонентов, участвующих в производстве АТФ. Однако это конкретное исследование было проведено таким образом, чтобы исключить реструктуризацию кардиолипина, что позволяет предположить, что SS-31 может иметь второй механизм действия на функцию митохондрий, который необходимо изучить [4]. Этот вывод был фактически повторен в ряде научных исследований, подтверждая идею о том, что SS-31 полезен не только для восстановления производства АТФ посредством взаимодействия с кардиолипином. Пептид активно исследуется на предмет его способности изменять выработку активных форм кислорода и улучшать функцию митохондрий как при остром, так и при хроническом применении. Исследования на собаках, например, показывают, что длительное лечение SS-31 может улучшить функцию левого желудочка при тяжелой сердечной недостаточности. Показатели митохондриального дыхания и максимального синтеза АТФ в этом исследовании хорошо коррелировали с общим улучшением функции левого желудочка, что означает, что SS-31 может быть эффективным долгосрочным средством лечения для улучшения энергетической динамики и уменьшения ремоделирования сердца при запущенной сердечной недостаточности [8]. Испытания по использованию SS-31 при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (сердечный приступ) показали, что пептид может резко снижать уровни HtrA2. HtrA2 является показателем апоптоза кардиомиоцитов. Эти результаты позволяют предположить, что SS-31 может быть полезен при остром сердечном приступе для уменьшения степени повреждения и сохранения сердечной ткани [9]. Одна из ролей митохондриально-таргетной терапии при сердечной недостаточности: Source: PubChem 

Диабет

Диабет, хотя и вызван простым нарушением секреции или функции инсулина, представляет собой сложное состояние с множественными патофизиологическими проявлениями. В последние годы растет интерес к роли митохондриальных нарушений в патогенезе заболевания, особенно при сахарном диабете 2 типа. Таким образом, лечение митохондриальной дисфункции могло бы стать способом смягчить некоторые долгосрочные последствия диабета, такие как окислительное повреждение мелких сосудов. В исследовании на людях, получавших SS-31, наблюдалось заметное снижение выработки активных форм кислорода. Это говорит о том, что SS-31 может помочь уменьшить окислительное повреждение, которое обычно сопровождает митохондриальную дисфункцию, и, следовательно, может замедлить или остановить прогрессирование микрососудистых заболеваний при диабете 2 типа. Эта гипотеза дополнительно подтверждается данными того же исследования о том, что SS-31 повышает уровень SIRT1. Уровни SIRT1 были связаны с улучшением чувствительности к инсулину и уменьшением воспаления при диабете 2 типа [10].

Уменьшает воспаление

A theme throughout the sections above is inflammation and the ability of SS-31 to reduce it. In particular, SS-31 appears to be a potent regulator of reactive oxygen species (free radicals) and thus helps to reduce the serious oxidative stress that arises from long-term illness such as diabetes, heart disease, and more.  Research in cell cultures suggests that SS-31 reduces inflammation and oxidative stress by reducing expression of FIS1[11]. FIS1 is a mitochondrial protein that is important for mitochondrial growth and division. Elevated levels of FIS1 have been observed in a number of neurodegenerative diseases as well as a variety of cancers and are thought to be evidence of dysfunctional mitochondrial division secondary to dysfunction and inflammation. There is also good evidence from mouse models to show that SS-31 reduces levels of the inflammatory cytokine CD-36, reduces expression of activated MnSOD, suppresses NADPH oxidase function, and inhibits NF-kappaB p65[12]. All of these are markers of high oxidative stress, so reducing their levels is indicative of reduced free radical production and an improved inflammatory status in the cell. NF-kappaB expression, in particular, is heavily associated with cellular inflammation and is chronically active in a number of inflammatory diseases like rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. With SS-31, mitochondria do not undergo inflammasome activation, which is to say they don’t convert from the primary production of ATP to primarily producing ROS. Inflammasome activation is avoided and normal mitochondrial function is preserved in the setting of SS-31 administration: Source: ИсследованияГейт

Краткое описание SS-31

Хотя SS-31 изначально представлял интерес, поскольку считается, что он регулирует функцию митохондрий при митохондриальных заболеваниях, имеются также убедительные доказательства того, что пептид может регулировать воспаление, вызванное митохондриями. Существует большой активный интерес к использованию SS-31 для улучшения функции митохондрий и, следовательно, общего производства энергии посредством синтеза АТФ. Хотя первоначальные испытания фазы III не увенчались успехом, считается, что это может быть больше результатом измеренных конечных точек, а не истинной неспособностью пептида оказать какой-либо эффект. В настоящее время продолжаются исследования фазы II и запланированы исследования фазы III для тестирования SS-31 при различных болезненных состояниях и с различными показателями исходов. SS-31 вполне может дать ключ к пониманию митохондриальной дисфункции при различных заболеваниях и, таким образом, может оказаться полезным при разработке современных методов лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезней сердца, диабета, заболеваний почек и многого другого.

Автор статьи

The above literature was researched, edited and organized by Dr. E. Logan, M.D. Dr. E. Logan holds a doctorate degree from Медицинский факультет Университета Кейс Вестерн Резерв and a B.S. in molecular biology.

Автор научного журнала

In his work to uncover treatments for patients with mitochondrial diseases, Dr. Cohen has become one of the world’s leading experts. Although there are no cures for mitochondrial diseases, Dr. Cohen looks for one every day. As a result of his work and our hospital’s commitment to helping him build an infrastructure for conducting mitochondrial clinical trials, Akron Children’s is one of the country’s leading institutions researching treatments. Before joining Akron Children’s, Dr. Cohen served as chief of pediatric neurology for Cleveland Clinic. He received his medical degree from the Albert Einstein College of Medicine and completed his pediatric residency at Children’s Hospital of Philadelphia, pediatric neurology residency at Columbia Presbyterian Medical Center and his American Cancer Society neuro-oncology fellowship in Philadelphia. Брюс Х. Коэн, доктор медицины упоминается как один из ведущих ученых, занимающихся исследованиями и разработками SS-31. Никоим образом этот врач/ученый не одобряет и не пропагандирует покупку, продажу или использование этого продукта по какой-либо причине. Между ними нет никакой принадлежности или отношений, подразумеваемых или иных.