L'ormone della crescita che rilascia l'ormone (GHRH) è un peptide naturale rilasciato dai nervi, chiamato neuroni arcuati, nell'ipotalamo. Il peptide viaggia dall'ipotalamo alla ghiandola pituitaria in cui si lega all'ormone della crescita che rilascia il recettore dell'ormone e provoca il rilascio dell'ormone della crescita (GH). GHRH è fondamentale per la corretta crescita e lo sviluppo, aumentando la massa del corpo magro e riducendo l'adiposità (tessuto adiposo). Il GHRH è indirettamente responsabile della crescita muscolare e della lunga crescita ossea, ma è stato anche scoperto che regola l'infiammazione, mitiga il dolore e svolge un ruolo importante nella veglia del sonno (ciclo diurno). Viene rilasciato in modo pulsatile dall'ipotalamo e quindi causa anche il rilascio pulsatile di GH. Questo modello di rilascio è importante per la funzione dell'ormone della crescita e quindi per la fisiologia in generale.

Fonte:Pubch

Sequenza:DL-TYR-DL-ALA-DL-ASP-DL-ALA-DL-XIILE-DL-PHE-DL-XITHR-DL-ASN-DL-SER-DL-TYR-DL-ARG-DL-LYS-DL-Val-DL-Leu-Gly-DL-Gln-DL-LEU-DL-Ser-DL-Ala-DL-ARG-LYS-DL-L-L Eu-dl-leu-dl-gln-dl-asp-dl-xiile-dl-dl-ser-dl-arg-dl-gln-dl-gly-dl-glu-dl-ser-dl-asn-gln-dl-glu-dl-gly-dl-ala-dl-dl-ala-dl-arg-b-eu
Formula molecolare:C₂₁₅H₃₅₈N₇₂O₆₆S
Peso molecolare:5039.727 g/mol
Pubchem cid: 44134750
Numero CAS:9034-39-3
Sinonimi:Fattore di rilascio dell'ormone della crescita, somatocrinina, somatoliberina

GHRH, a differenza di altri ormoni, può esistere in diverse forme. In effetti, le sue dimensioni possono variare da 37 a 44 aminoacidi, con la versione 44-amino-acido è il più comune e il riferimento standard quando si discute di GHRH. È interessante notare che questi cambiamenti di dimensioni non hanno alcun effetto sulla funzione generale del peptide per quanto riguarda le prove sperimentali e quindi la versione lunga 37 amino-acido produce gli stessi effetti della sua controparte più lunga.

GHRH ha un tasso di rilascio basale che varia con l'età e lo stato di sviluppo, ma il modello di rilascio pulsatile rimane indipendentemente dal livello di base dell'ormone. La ricerca indica che la conservazione della pulsazione naturale del GHRH, anche durante la somministrazione esogena, è importante per preservare la fisiologia normale e prevenire alcuni effetti collaterali.

GHRH differisce dagli altri ormoni perché, all'interno del sistema nervoso centrale, il GHRH si trova esclusivamente nell'ipotalmo. Mentre molti ormoni sono ampiamente distribuiti in tutto il sistema nervoso centrale, GH non lo è. Il GHRH si trova, tuttavia, nei tessuti periferici come il pancreas, il cuore, il timo e il colon^[1]. È stato anche trovato, patologicamente, in alcuni tumori.

Numerosi analoghi di GHRH sono stati sviluppati nel tentativo di colpire alcuni degli effetti del peptide evitando altre proprietà. Sono state anche apportate alterazioni per prolungare l'emivita di GHRH somministrata esogena. Esempi di analoghi GHRH includono CJC-1295, Sermorelin e Tesorelin. La tesorelin è stata approvata dalla FDA nel 2010 per il trattamento della lipodystrofia (deposizione anormale del grasso) nell'HIV.

Ghrh e dormire

Una parte significativa della quantità totale di GH rilasciata dalla ghiandola pituitaria viene rilasciata durante il sonno non REM (NREMS). È interessante notare che il GHRH somministrato in modo esogeno NREMS mentre la soppressione del normale rilascio di GHRH inibisce i NREM. Gli studi sui topi suggeriscono che GHRH è un fattore critico nella regolazione del ciclo del sonno^[2]. È interessante notare che l'equilibrio tra GH e secrezione GHRH può aiutare a spiegare perché i mammiferi cicla tra NREM e REM (Sleep Rem) per tutta la notte. Gli studi sui topi mostrano che un aumento del GHRH porta ad un aumento del rilascio di NREMS e GH. L'aumento del GH porta quindi ad un aumento del sonno REM e una diminuzione della secrezione di GHRH. Questo, ovviamente, aumenta il rilascio di GHRH e ricomincia il ciclo^[3]. I difetti in questo asse possono aiutare a spiegare una serie di diversi disturbi del sonno e perché i cambiamenti nei modelli di sonno possono portare a problemi di salute a lungo termine.

L'apnea ostruttiva del sonno (OSA) è ben nota per causare una serie di disfunzioni neuroendocrine e può portare a tutto, dalle malattie cardiache alla disfunzione cognitiva. È stato riscontrato che i pazienti con OSA hanno gravi deficit nei livelli di GH e GHRH, un fattore che può spiegare perché l'OSA porta alla disfunzione cognitiva e all'obesità^[4]. Si pensa che l'integrazione di GHRH nei pazienti con OSA possa aiutarli a recuperare più velocemente dalla condizione e ridurre il verificarsi di effetti collaterali a lungo termine. È interessante notare che i pazienti che hanno OSA e nessun deficit cognitivo hanno livelli di GHRH normali^[5]. Ciò ha portato gli scienziati a studiare il ruolo del GHRH in una serie di condizioni neurologiche (ad esempio la malattia di Alzheimer). Fortunatamente, è stato dimostrato che la terapia CPAP migliora la compromissione cognitiva e il deficit di GHRH associati all'apnea notturna^[6].

Vi sono anche prove che suggeriscono che il legame tra depressione e sonno può essere dovuto a uno squilibrio tra i livelli di GHRH (a poco) e livelli di un altro ormone chiamato ormone a rilascio di corticotropina (CRH). Questo squilibrio ha dimostrato di causare una diminuzione del sonno ondulato corto mentre disinibire il sonno REM^[7]. Questi studi sono nelle loro fasi più preliminari, ma c'è qualche speranza che una comprensione più profonda dell'equilibrio GHRH-CRH possa eventualmente portare a terapie che affrontano non solo il sonno, ma anche la depressione e i suoi meccanismi sottostanti.

La lesione cerebrale traumatica (TBI) spesso colpisce l'asse GHRH-GH e porta a sostanziali disturbi nel sonno e nell'umore^[8]. Nel 2017, è stata intrapresa una sperimentazione clinica di fase 2 che studia gli effetti della tesorelin analogica GHRH sul sonno in individui con TBI. Lo studio ha cercato di determinare se il peptide potesse produrre cambiamenti nel tempo di sonno NREM rispetto al placebo. I risultati dello studio non sono ancora stati pubblicati, ma lo studio sottolinea il vivo interesse per il GHRH e la sua capacità di regolare il sonno.

GHRH e obesità

GHRH, stimolando il rilascio di GH, è un potente peptide di costruzione muscolare e peptide anti-obesità. GH promuove lo sviluppo della massa del corpo magro e l'integrazione con GHRH ha dimostrato di fare lo stesso. È interessante notare che la ricerca indica che l'obesità provoca una diminuzione dei livelli circolanti di GH influenzando la secrezione di GHRH^[9]. Gli scienziati hanno a lungo sapendo che un aumento dell'obesità rende più difficile perdere peso e influisce su tutto, dall'appetito al modo in cui il corpo assorbe le calorie (l'obesità rende effettivamente il corpo più efficiente nell'assorbimento delle calorie). Ora sembra che almeno una parte di questa anomalia derivi da una diminuzione della secrezione di GHRH nell'obesità. In altre parole, più il tessuto adiposo si accumula il corpo, più la secrezione GHRH è ridotta e più è difficile perdere peso. Gli scienziati ipotizzano che l'integrazione di GHRH (o analogo GHRH) possa essere un mezzo efficace per saltare la perdita di peso fino a quando il ciclo non può essere rotto e che la regolazione endocrina possa essere ristabilita.

GHRH e stress

È noto da tempo che la secrezione di GHRH è soppressa in risposta allo stress sia fisico che emotivo. In effetti, studi accurati hanno dimostrato che lo stress, persino lo stress psicologico, può portare a una pubertà ritardata, statura breve e depressione. Questi cambiamenti nello sviluppo possono essere direttamente collegati a cambiamenti nei livelli di GHRH, ma il meccanismo esatto con cui lo stress colpisce il GHRH non è stato chiaro fino a poco tempo fa. Una nuova ricerca suggerisce che il cambiamento nella secrezione di GHRH è il risultato dei livelli di neuropeptidi, che in realtà causano cambiamenti nei neuroni responsabili della produzione e del rilascio di GHRH. Si pensa che il cambiamento nel rilascio di GHRH sia progettato per aiutare a preservare l'energia limitando la crescita durante i periodi di carestia. Sfortunatamente, questo sistema viene attivato durante qualsiasi evento stressante e lo stress prolungato, in particolare durante l'infanzia, può portare a una grave restrizione dello sviluppo^[10]. C'è qualche dubbio sul fatto che l'integrazione di GHRH possa essere indicata per le persone con grave disagio fisico ed emotivo in modo da compensare gli effetti negativi su crescita, sviluppo, infiammazione e cognizione.

GHRH può ridurre il dolore

La ricerca sui ratti mostra che il GHRH è un modo efficace per alleviare il dolore infiammatorio. È interessante notare che il peptide riduce il dolore senza influire su nessuno dei mediatori infiammatori che lo portano ad esso^[11]. Ciò può essere clinicamente rilevante in quanto offre ai medici che la capacità di mettere a punto una risposta infiammatoria, riducendo il dolore senza influire su altri aspetti che possono essere importanti, come la presenza di fattore di crescita nervosa.

Di particolare interesse è il ruolo del GHRH nel ridurre il dolore associato alla fibromialgia. La fibromialgia è una condizione difficile da caratterizzare la condizione associata a dolore diffuso, affaticamento e disturbi del sonno. È noto da un po 'di tempo, tuttavia, che l'esercizio fisico può avere un impatto significativo e duraturo sul dolore alla fibromiaglia. Questo fatto ha portato gli scienziati a credere che la carenza di GHRH o GH possa svolgere un ruolo nello sviluppo della fibromialgia. La somministrazione GHRH riduce il dolore in questa condizione e, come sottolineato sopra, può aiutare a ristabilire i normali cicli di sonno^[12]. Sebbene ci siano attualmente trattamenti disponibili per la fibromiaglia, sono relativamente limitati nell'efficacia. L'uso di GHRH per trattare la condizione potrebbe rappresentare una svolta.

GHRH e allargamento della prostata

La ragione per cui alcuni uomini sperimentano l'ingrandimento della prostata (iperplasia prostatica o BPH benigna) deve ancora essere chiarita, ma ci sono alcune prove che suggeriscono che l'infiammazione cronica svolge un ruolo importante nel processo. La ricerca sui topi indica che l'antagonismo GHRH può ridurre le citochine infiammatorie nella prostata e portare effettivamente a una riduzione delle dimensioni della ghiandola. Ancora più importante, l'antagonismo GHRH sembra prevenire l'iperplasia in primo luogo, suggerendo che la terapia antagonista GHRH può essere usata per migliorare BPH molto prima che diventi problematico^[13].

Supplementazione GHRH per la crescita muscolare nell'invecchiamento

La riduzione della secrezione di GH e il fattore di crescita simili all'insulina-1 (IGF-1) fanno parte dell'invecchiamento, ma portano a una riduzione della massa muscolare e alla riduzione della forza negli anziani. La riduzione della forza porta a una serie di problemi come anomalie dell'andatura, perdita di densità ossea, cambiamenti nella postura e aumento del rischio di cadute e lesioni. La ricerca su uomini anziani non obesi indica che molteplici iniezioni giornaliere di GHRH (o uno dei suoi analoghi) migliorano significativamente la forza muscolare e la bioenergetica muscolare senza gravi cambiamenti nei livelli lipidici ematici, peso, livelli di glucosio o salute generale^[14].

È interessante notare che l'integrazione con GHRH migliora anche il sonno nei pazienti anziani e può portare a una diminuzione della mortalità cardiovascolare. Il peptide aumenta anche la funzione cognitiva, probabilmente incidendo sul sonno. La maggior parte degli individui in questi studi ha anche riportato un miglioramento dei sensi del benessere^[15]. Vi è interesse a estendere questi studi limitati in studi a lungo termine per determinare fino a che punto i benefici del GHRH si estendono nella lotta agli effetti dell'invecchiamento e quali, se del caso, gli effetti collaterali.

Ricerca di L. Edmiston, M.D. per

1. "Espressione tissutale di GHRH - Riepilogo - Atlante della proteina umana." [Online]. Disponibile: https://www.proteinatlas.org/ensg00000118702-ghrh/tissue. [Accesso: 05-Jun-2019].
2. F. Obal e J. M. Krueger, "Ghrh and Sleep", Sleep Med. Rev., vol. 8, n. 5, pagg. 367–377, ottobre 2004.
3. F. Obal, J. Alt, P. Taishi, J. Gardi e J. M. Krueger, "Sonno nei topi con recettori ormoni a rilascio di ormoni della crescita non funzionale", AM. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., Vol. 284, n. 1, pp. R131-139, gennaio 2003.
4. J. Xu, Z. Qin, W. Li, X. Li, H. Shen e W. Wang, "Effetti dell'asse somatotropico sulla disfunzione cognitiva dell'apnea ostruttiva del sonno", Sleep Breath. Schlaf Atm., Maggio 2019.
5. J. H. Xu, W. L, H. Y. Y. Ye e W. Wang, “[Effetto di un siero ormonale di drogheria al cognitivo ai livelli cognitivi sui cognitivi su un concorrente negoziazione in modelli che possono essere ostruiti nei modelli che sono ostruiti da un fenomenone di oscurità; Zhonghua è il hexi hazn. Dis., Vol. 41, no.
6. L. Sun et al., "[Associazione tra infiammazione e funzione cognitiva ed effetti del trattamento con pressione delle vie aeree positive continue nella sindrome da ipopnea dell'apnea ostruttiva del sonno]", Zhonghua yi Xue za Zhi, vol. 94, n. 44, pagg. 3483–3487, dicembre 2014.
7. "Impatto del GHRH sulla promozione del sonno e sulla regolazione endocrina nei membri del servizio che hanno subito una lesione cerebrale traumatica e hanno insonnia attuale - Visualizzazione del testo completo - ClinicalTrials.gov." [Online]. Disponibile: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02931474. [Accesso: 05-Jun-2019].
8. B. S. Kasturi e D. G. Stein, "La lesione cerebrale traumatica provoca una riduzione a lungo termine dell'ormone della crescita sierica e l'astrocitosi persistente nell'asse cortico-ipotalamo-pipì dei ratti maschi adulti", J. Neurotrauma, vol. 26, n. 8, pagg. 1315–1324, agosto 2009.
9. I. Ahmad, J. A. Finkelstein, T. R. Downs e L. A. Frohman, "Diminuzione associata all'obesità nell'espressione genica dell'ormone che rilascia la crescita: un meccanismo per la ridotta livelli di mRNA dell'ormone di crescita nei ratti zucker geneticamente obesi", Neuroendocrinologia, vol. 58, n. 3, pagg. 332–337, settembre 1993.
10. J. Deltondo et al., “Associazioni tra i sistemi di ormone e neuropeptide-y che rilasciano la crescita umana nel diencephalon umano: un possibile substrato morfologico dell'impatto dello stress sulla crescita", Neuroscience, vol. 153, n. 4, pagg. 1146-1152, giugno 2008.
11. R. S. Talhouk, N. E. Saadé, G. Mouneimne, C. A. Masaad e B. Safieh-Garabedian, "Ormone della crescita che rilascia l'ormone invertendo l'iperalgesia infiammatoria localizzata senza endotossina", privo di endotossina, "iperalgesia infiammatori localizzati senza riduzione delle citochine sovraregolate. Neuropsicofarmacol. Biolo. Psichiatria, vol. 28, n. 4, pagg. 625–631, luglio 2004.
12. A. Leal-Cerro et al., "L'ormone della crescita (GH) che stabilendo l'ormone-GH-GH-insulina-1 dell'asse di crescita 1 in pazienti con sindrome di fibromialgia", J. Clin. Endocrinolo. Metab., Vol. 84, n. 9, pagg. 3378–3381, settembre 1999.
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14. J. Vittone et al., "Effetti di singole iniezioni notturne di ormone a rilascio di ormoni della crescita (GHRH 1-29) negli uomini anziani sani", Metabolismo., Vol. 46, n. 1, pagg. 89–96, gennaio 1997.
15. A. R. Hoffman, S. A. Lieberman e G. P. Ceda, "Terapia dell'ormone della crescita negli anziani: implicazioni per l'invecchiamento del cervello", Psychoneuroendocrinology, vol. 17, n. 4, pagg. 327–333, agosto 1992.

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